心力衰竭动物模型 中国实验动物信息网 2020-12-07 663

　　简介：心力衰竭是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，可被定义为心脏结构和功能异常其可导致心室充盈或弹射功能受损。心力衰竭可以分为两种，即心脏射血分数降低（HFREF）和射血分数正常的心力衰竭（HFPEF）。HFREF收缩功能障碍，其特征是心肌不能收缩和排出足够的血液。HFPEF舒张功能不全，收缩功能正常或接近正常（因此保留射血分数）。此外，HFpEF没有表现出心脏扩张，但具有高充盈压和肺淤血，呼吸困难和不能耐受力。由于这些原因，运动试验在患者的诊断中起着重要的作用。心肌重塑HFpEF的特点是异常的左心室（LV）舒张，可能原因有增加刚度条件，异常的心室动脉作用，增加血管硬化，血管内皮功能障碍，心率，松弛和/或心血管储备功能受损。舒张功能不全的*重要机制是心室肌松弛和/或心室壁被动特性的改变。但不一定总是间质纤维化伴左心室向心性重构/肥大和心房增大有关。这些患者一般年龄较大，主要是女性，并表现出大量的合并症，包括糖尿病、高血压、肥胖和肾功能不全。HFpEF是一个多因素疾病，病人的异质性并不局限于心脏，还涉及到影响整个心血管系统并发症。HFPEF有效的治疗策略被缺乏适当的动物模型所阻碍。仅有少数的动物模型，难点在复制HFpEF动物模型的临床特征。其多数为心脏负荷过重模型进一步发展为左心室向心性肥厚和舒张功能障碍，但很少能展示人HFpEF血流动力学特征。很少有证据证明潜在的新治疗靶点的临床前评估是可靠的。在本文中，我们提出了目前可用的动物模型，采用性研究概述，包括啮齿类动物和大动物模型，以及这些模型的长处和弱点。

　　HFpEF动物模型：动物模型主要局限性在机理研究和病理生理学。大部分心衰模型主要为HFrEF。舒张功能不全的动物模型也变得更为广泛，并且与疾病的病理生理机制非常相似。目前可用的动物模型，试图重现导致舒张功能障碍和HfpEF的主要因素，即老龄化，糖尿病和高血压。

　　HFpEF的啮齿类动物模型：主动脉狭窄与全身性高血压：高血压是导致一些心脏疾病的重要风险因素，也是导致HfpEF的一个主要诱因。因此，毫不奇怪，许多研究的HfpEF模型后负荷增加和左心室向心性肥厚（即横向主动脉缩窄或全身动脉高血压）。Dahl/SS大鼠是从显示高血压的SD大鼠中选择培育出来的。Dahl/SS大鼠特点是钠摄入过敏和*具代表的HfpEF动物模型。当从7周龄时开始饲喂高盐饮食，Dahl/SS大鼠发展为肾功能衰竭、高血压（> 175毫米汞柱）和左心室肥大，并在12到19周之间发展为HfpEF。12周时，达尔/ SS大鼠发生舒张期功能障碍，如腔僵硬度增加（左上舒张末期压力-容积关系的转变（EDPVR）降低舒张末期容积）。16周和20周之间，达尔/ SS心扩大，舒张末期和EDPVR发育为同各自年龄匹配的对照。同时，泵功能曲线趋向控制，射血分数下降，慢慢转变为HfpEF。尽管在某一个时间点总泵功能正常或增强，左室舒张末压（LVEDP）和肺湿重增加，表明发展为心脏衰竭。

　　醋酸去氧皮质酮（DOCA）盐诱导的大鼠模型代表药物诱导的高血压模型。单侧肾切除术后1周，7周龄时，腹腔或皮下注射给药诱导DOCA。在慢性皮质酮处理的4–5周内导致高血压、肾脏肥大，肾小球硬化，心肌肥厚和血管周围纤维化。它适用于大鼠和小鼠，等渗盐水是唯一的饮用液，加速和加重高血压的进展。DOCA盐高血压大鼠发展心肌炎症、氧化应激、纤维化和舒张功能障碍。随后，建立了相关的模型，包括暴露于2周的横向主动脉缩窄至DOCA使用之前，显示正常左室收缩压和缩短分数更肥厚、纤维化和舒张功能障碍（高LVEDP和EDPVR）与肺脏重量增加，同HfpEF一致。亲肥厚药物的慢性刺激，如血管紧张素II和异丙肾上腺素，被用作收缩和舒张功能障碍及左心室肥厚的模型。高血压肽II饲喂的大鼠显示高血压、左心室肥厚、纤维化和利钠肽的表达，通过增加左室等容舒张/恶化的时间（IVRT），心肌性能指标，无LV的尺寸，质量变化，或射血分数变化导致舒张功能不全。以同样的方式，异丙肾上腺素的使用显示心肌肥厚、心肌纤维化和降低心室舒张。肾素-血管紧张素-醛固酮系统或β-肾上腺素能受体的阻滞剂没有表现出明显的HFpEF。主动脉缩窄是一种行之有效的治疗慢性低压超负荷和啮齿类动物肥大的手术方法。中度的主动脉缩窄在早期时会引起同心性左心室肥大，心室代偿功能显著，舒张期充盈异常显著。这些异常在12周和18周时变得更加夸张。使用主动脉缩窄或高血压模型的一个主要的限制是，多数HFpEF患者继续有心脏衰竭的症状，即使血压得到控制。

　　糖尿病：约1/3的HFpEF患者有2型糖尿病患者，心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。有趣的是，舒张功能不全是糖尿病的早期心脏表现。因为年轻的糖尿病患者主要表现为舒张异常，而HFREF极少发生在中年肥胖糖尿病的个体。胰岛素抵抗、2型糖尿病、高胰岛素血症对心肌产生一系列的多效性，包括刺激肥大，增加氧化应激和炎症/纤维化的作用，可诱导心肌细胞功能的有害变化以及细胞外基质。2型糖尿病的许多模型概括HFPEF患者的特点，包括缺乏瘦素的ob / ob小鼠、瘦素受体缺陷的db/db小鼠、其改变瘦素平衡导致由于贪食肥胖，高血糖、高胰岛素血症和糖尿病并发症。db／db小鼠在9周龄左心室质量和壁厚增加，从而导致心脏肥大，这与左心室舒张末期容积较小有关。糖尿病心肌病的进展伴随着活性氧和组织间纤维化的增加。五个月龄的小鼠显示血流动力学的改变如升高LVEDP和EDPVR，减少dp/dtmin延长舒张期。在这个年龄段，经胸超声心动图证实了收缩功能的降低与IVRT的升高，E／A的降低清楚地表明舒张功能障碍。在db／db小鼠体内的应用4周血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥厚和纤维化标志物的表达，但不影响心脏结构或导致HFpEF。ob小鼠是一种肥胖和糖尿病动物模型，显示心脏脂质堆积可能导致舒张功能障碍。ob／ob小鼠发展心肌肥厚和甘油三酯积累，与左室舒张功能不全相似。这种动物模型逐渐发展为收缩性和松弛性受损的糖尿病心肌病。

　　肥胖：全球肥胖发病率的上升预示着心血管疾病负担的持续上升。这对于HFpEF来说更是如此，因为肥胖患病率为41–46 %，与高血压风险增加相关，血脂异常和糖尿病，是其发展的一个独立危险因素。许多可用的肥胖模型源于大鼠之间的选择性杂交，包括瘦素受体中两个*重要的突变之一。Zucker大鼠，起初是一个肥胖和高血压的遗传模型。肥胖Zucker大鼠显示左室质量和早期舒张功能障碍与延长IVRT。相反，肥胖的糖尿病Zucker（ZDF）大鼠不增加左室质量即使有轻度高血压和明显的舒张功能障碍。

　　心血管代谢综合症：Dahl/SS肥胖大鼠，是由Dahl/SS和Zucker大鼠杂交而得得，作为新的代谢综合征模型。在15周龄时，雌性达尔／SS /肥胖大鼠出现左室舒张功能不全、明显的左心室肥厚、纤维化与心脏氧化应激和炎症增加。*近发现的HFpEF模型是肥胖ZSF1大鼠。ZSF1大鼠由非高血压瘦的雌性Zucker糖尿病肥胖大鼠与自发性高血压心力衰竭倾向的雄性大鼠（SHHF／MCC）杂交而成，两只鼠共享一个共同的遗传背景。20周龄ZSF1肥胖大鼠是一个强大的代谢综合征模型因为它显示高血压、肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和心力衰竭。这种心脏代谢风险模型发展舒张功能障碍，如长时间的τ，EDPVR向上移位、动脉弹升高性。首次表现在动物模型上一个重要的人体特征性诊断-运动不耐受。同时，还有左心室肥厚和左心房扩张，20周后无肾功能衰竭的迹象。雄性肥胖ZSF1大鼠，心肌僵硬度增加，似乎主要是由于肌丝的变化，没有明显的间质纤维化。

　　老龄化：女性患者HFpEF患病率随着年龄的增加而增加。自然衰老小鼠（SAMP8）倾向提供了一个良好的心脏功能与衰老相关的模型。在6月龄时，该动物模型显示E/A比值显著降低，纤维化。SAMP8小鼠收缩功能或平均动脉压没有任何差异。FVB/N小鼠代表一个强大的自交系12个月内雄性鼠显示舒张功能障碍，而雌性鼠没有观察到这种现象。

　　HFpEF大动物模型：啮齿类动物由于其体积、心脏结构和功能与较大的哺乳动物物种，特别是人类的心脏相比，具有固有的局限性。因此，人的心脏功能衰竭的实验模型也被概括在大动物模型，这在阐明舒张功能障碍和HFpE几个重要的病理生理方面特别有用。

　　主动脉狭窄：研究揭示了存在的心肌血流储备受损，特别是在运动过程中，血管内皮功能受损的冠状动脉，促进细胞凋亡在能量代谢异常，疲惫的心肌灌注和夸张的运动时的耗氧，所有这一切都是在这个模型对舒张功能障碍的可能贡献。心脏功能障碍往往是可变的，虽然在心肌细胞水平的异常仍然存在，但在体内评估并不总是明显的。在他们的研究中，增加左心室纤维化是由于胶原稳定性增强，而不是它的表达，胶原蛋白含量与心肌僵硬有关。

　　肥胖、代谢综合征与糖尿病动物模型：肥胖和代谢综合征（如高脂饮食或在实验性糖尿病合并）诱导的HFpEF大动物模型很少。然而，在2型糖尿病恒河猴中，尽管有不同程度的舒张功能障碍，但仅在一种患病动物身上进行LV组织学检查。此外，一些具有代谢综合征特征的大型动物模型显示了冠状动脉血管功能和结构的改变。肥胖与代谢综合症猪模型显示 冠状动脉微血管扩张与冠状动脉阻力微血管重构，这与冠状动脉血流减少和心肌缺血有关。在动脉粥样硬化性糖尿病前2型猪模型中，小的冠状动脉显示一氧化氮的生物利用度和内皮素-1反应的减少。不幸的是，没有心脏功能研究，因此需要进一步的研究来评估这些冠状动脉血管异常对心脏功能的影响。

　　老龄化动物模型：随着年龄的增加，心血管系统的已知变硬，而患者发病率增加。因此，老龄犬被用来研究年龄对功能性的影响。老龄化对左心室结构和功能并无重大影响。但老龄化和肾包合导致舒张功能受损，尽管心肌纤维化与对照水平相似。提示高血压是诱因而非年龄。同年轻犬相比，观察到老年犬LV扩张性降低，并伴随着LVEDP增加，左室舒张末容积减小。射血分数、左室质量不受影响，该模型反映了HFpEF的几个方面，可能对未来的研究中有用。

　　结论：研究人员需要确定导致多因素疾病的危险因素或风险因素组合。因此，选择适当的模型至关重要，将有助于更好地理解和发现该疾病的新知识。