代谢综合征,动物模型 中国实验动物信息网 2020-12-07 567

　　背景：代谢综合征的特征是至少发生下列三种疾病：肥胖、高血糖、高血压或血脂异常。代谢综合征由于其发病率越来越高而成为全世界范围内的公共卫生保健问题。世界流行性糖尿病流行率从10到84%不等，这取决于年龄、性别、种族。大约20 - 25%的成人估计有代谢综合征。代谢综合征是各种条件的集合，因此它没有单一的原因。影响代谢综合征特征的因素可以是遗传性的或环境性的。II型糖尿病家族史、高血压、胰岛素抵抗和种族背景是导致代谢综合征发病率大大增加的遗传因素。此外，衰老是代谢综合征另一个重要的不可改变的危险因素。另一方面，代谢综合征的环境危险因素是可控的。这些包括久坐不动的生活方式、缺乏锻炼和饮食习惯。代谢综合征会增加患心血管疾病（CVD）、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症（肝脏、胰腺、乳腺和膀胱）、肾和胰腺功能障碍的风险。代谢综合征的有害影响吸引了研究人员开发新的干预措施，以减轻其对医疗系统的负担。由于多因素的性质，选择适当*能代表人类MetS发病的实验模型是相当具有挑战性的。大鼠和小鼠用于研究代谢综合征*常见的动物模型。在啮齿类动物中诱导代谢综合征的各种方法包括饮食操纵、基因修饰和药物。在这篇综述中，我们整理和探讨代谢综合征的各种动物模型。

　　饮食诱导的代谢综合征模型：许多能诱导动物代谢综合症的饮食方法已经被报道。它们包括使用单一类型的饮食或组合的饮食，如高果糖，高蔗糖，高脂肪，高果糖/高脂肪，或高糖/高脂肪饮食。饮食通过影响激素、糖代谢和脂质代谢途径影响全身代谢和调节。在饮食诱导的代谢综合征模型中，*常用的啮齿类动物包括SD大鼠、wistar大鼠、C57BL／6 J小鼠和仓鼠。

　　碳水化合物丰富的饮食：碳水化合物可分为简单的（如单糖）和复杂的（例如，寡糖和多糖）的形式。碳水化合物是人体内能量的主要来源之一（短期燃料），因为它们比脂肪更容易代谢。采取久坐不动的生活方式使个体进入高能量摄入状态，但体力活动较低，从而增加了能量储存、超重和*终肥胖的倾向。当碳水化合物的摄入量大大超过每日的能量需要时，血糖浓度会保持在高水平，胰腺分泌胰岛素使细胞摄取葡萄糖。此时，利用葡萄糖的机制是：（a）糖酵解过程中的葡萄糖分解；（b）葡萄糖转化为肝脏和肌肉中的糖原；（c）胰岛素作用于脂肪组织，促进脂肪酸合成，抑制有效脂肪酸的释放。长期过量的碳水化合物消耗会导致血液中持续高血糖水平，因此，胰岛素能降低血糖。因此，高膳食碳水化合物转化为脂肪储存。胰岛素敏感性也下降。大量证据表明高碳水化合物摄入与胰岛素抵抗有密切关系。碳水化合物对代谢综合征动物模型的代谢影响的信息是不存在的。大多数的饮食方案都是以高碳水化合物和高脂肪的结合而设计的。两项追踪高碳水化合物高脂饮食的大鼠代谢变化的研究是可用的。本研究采用高碳水化合物高脂肪饲料（含39.5%的炼乳、20%牛脂、17.5%果糖、15.5%粉状鼠粮、2.5%盐混合物、5%水）诱发动物模型。研究人员声称它比其他诱导代谢综合症的方法更接近人类的疾病状态。试验动物在16周后出现高血压、糖耐量受损、腹部脂肪沉积增加、腹围增大和血脂改变。一些修改高碳水化合物高脂肪饮食研究（35%甜炼乳，20%猪脂，果糖17.5%，20%粉状鼠食，2.5%盐的混合物，5%水）提供了与之前的研究类似的结果。具有讽刺意味的是，高碳水化合物和高纤维的组合报道赋予降血脂和降血糖作用。在临床研究中，高碳水化合物高纤维饮食建议作为糖尿病患者饮食疗法，因为这种饮食能够减少餐后血糖，胰岛素反应，胆固醇和甘油三酯水平。因此，高碳水化合物饮食的组成和组合是诱导代谢综合征必须考虑的重要因素。

　　果糖丰富的饮食：果糖，俗称水果糖，是葡萄糖和半乳糖的单糖之一。如今，果糖常被用作增味剂使食物更加美味诱人。膳食果糖没有生物需要，它只是糖代谢过程中的一个中间分子。与葡萄糖相比，外周血中的果糖循环浓度很低。有趣的是，少量的果糖在糖尿病患者的饮食中替代蔗糖和淀粉产生低血糖反应。不幸的是，由于食用人工甜味饮料和食品，现在摄入的果糖太多了。从理论上讲，大量果糖进入肝脏导致甘油三酯和胆固醇的积累因为它的脂肪（脂肪生成）性能，随后导致胰岛素敏感性降低、胰岛素抵抗和糖耐量下降。果糖的消耗导致肝脏摄取大量果糖。果糖转化为果糖-1-磷酸。果糖涉及多个发生过程：（一）果糖的一部分被转换成乳酸，丙酮酸，（b）另一部分产生磷酸丙糖容易转化为葡萄糖或糖原的异生，（c）来自果糖炭可转化为脂肪酸，和（D）由果糖肝脂质过氧化抑制有利于低密度脂蛋白（VLDL）-甘油三酯合成和脂肪酸的酯化。结果，这种精制碳水化合物迅速被肝脏吸收并代谢，生成葡萄糖、糖原、丙酮酸、乳酸、甘油和酰基甘油分子。果糖代谢的知识揭示了果糖喂养与葡萄糖或淀粉相比，在动物模型中诱导代谢综合征的优越性。以前的研究表明，葡萄糖或淀粉喂养不如果糖喂养诱导代谢综合征有效。此外，喂果糖的老鼠比用淀粉喂同样热量的老鼠体重更大。长期摄入高果糖与能量摄入、体重、肥胖、高甘油三酯血症、高脂血症、高血压、糖耐量异常和降低实验动物的胰岛素敏感性都能导致代谢综合征。研究显示富含果糖的饮食喂养的大鼠血压升高，葡萄糖不耐受，胰岛素敏感性降低，占总热量的60%。也有研究称在饮用水中添加10%果糖同饲喂高剂量果糖（饮食中的60%）在诱导雄性SD大鼠高血压和高脂血症方面导致相同的效果，，但不如高剂量果糖严重。总之，果糖在人类和动物中更像是脂肪而不是碳水化合物。饮用水中的低剂量果糖（10%）足以诱发动物的代谢综合征。

　　高蔗糖饮食：它由一个果糖分子和一个葡萄糖分子组成。蔗糖和果糖有同样的作用，使食物更可口。蔗糖酶能把它分解成它的组成成分，即葡萄糖和果糖。这两种分子都被它们的特殊运输机制所吸收。如前所述，在葡萄糖代谢中葡萄糖的摄取是由磷酸果糖激酶的负调控，导致果糖不断加入糖酵解途径。过量的果糖会转化为肝脏中的脂肪，因为果糖是脂肪酸合成的良好底物。因此，果糖是主要的活性成分，有助于动物在消耗蔗糖后发生代谢综合征。动物实验表明，饮水中添加30%蔗糖可使雄性Wistar大鼠体重、收缩压、胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、低密度胆固醇（LDL）和游离脂肪酸增加发生代谢综合征。高蔗糖被广泛用于诱导大鼠全身胰岛素抵抗，从而检测到高水平的血浆胰岛素。同时，饮水中添加32%蔗糖的动物表现出高血糖、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和体重增加。大鼠补充蔗糖（77%），收缩压、血浆胰岛素和甘油三酯显著升高。Kasim Karakas等人研究显示只有果糖喂养的金黄地鼠血浆和肝脏中的空腹非酯化脂肪酸和甘油三酯水平增加。此外，糖耐量受损，体重和体脂显着增加，只检测到果糖喂养（15%）大鼠，但不是在其他组喂软饮料（10%蔗糖）和饮食软饮料（不含热量）组。果糖和蔗糖喂养在两种不同的动物模型，即SD和自发性高血压大鼠中也有不同的反应，分别代表环境和基因获得的代谢综合征。高果糖血症导致高胰岛素血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血压和胰岛素抵抗。同时，自发性高血压大鼠的蔗糖浓缩仅增加血压，加重胰岛素抵抗。这些以前的研究结果表明，蔗糖含量高是代谢综合征动物模型成功的关键。然而，果糖在诱导代谢综合征中似乎优于等量的蔗糖，因为果糖作为游离分子存在，而蔗糖仅含有50%果糖和50%葡萄糖。

　　富含脂肪的饮食：脂肪，又称甘油三酯，是由三个脂肪酸链和甘油组成的酯。脂肪代谢始于脂肪分解过程。大量的甘油和脂肪酸自由地扩散到血液中。血浆游离脂肪酸是肝VLDL甘油三酯的主要底物。大约70%的释放的游离脂肪酸会再酯化形成的甘油三酯（脂肪生成）。再酯化率依赖于通过糖酵解和由脂肪细胞释放脂肪酸甘油-3-磷酸的生产速率。自由和重新耦合作用酯化脂肪酸（甘油三酯）形成极低密度脂蛋白，帮助脂肪流通在水基溶液的血液。许多研究人员采用不同类型的高脂肪饮食，在总能量的20到60%之间变化。脂肪成分的来源可能是植物源油（如玉米、红花或橄榄油）或动物源脂肪（如牛脂和猪油）。高脂饲料已广泛应用于实验动物的代谢综合征。更具体地说，高脂肪饮食被广泛用于诱导动物肥胖。研究还表明，高脂饮食有助于促进血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和血液中游离脂肪酸的增加。Ghibaudi等人研究目的探讨不同脂肪含量（10, 32和45%）的膳食脂肪对大鼠肥胖和代谢的长期影响。研究结果表明，能量摄入、体重增加、脂肪量、血糖、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、瘦素和胰岛素水平随着膳食脂肪的增加而呈剂量依赖性增加。除此之外，喂食高脂肪（60%）饮食的小鼠表现出明显的体重增加、总脂肪垫、血浆甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。另一个饲喂高脂肪的动物模型显示总胆固醇、低密度脂蛋白升高的和未酯化的胆固醇。后来的调查发现高脂肪摄入增加了雄性C57BL／6小鼠的体重、总胆固醇和瘦素水平。另一项*新研究表明，喂食高脂肪饲料的小鼠与标准饲料喂养的小鼠相比，体重、血脂、血浆胰岛素和胰岛素抵抗有所增加。极低密度脂蛋白形成增加有助于将组装甘油三酯由高脂饮食过度导致肝脏合成。高水平的极低密度脂蛋白胆固醇可导致肥胖、血脂异常和动脉中胆固醇积聚。甘油三酯在肝脏中积聚可引起胰岛素抵抗。

　　代谢综合征的遗传模型：除了饮食诱导的代谢综合征动物模型外，为了研究遗传因素引起的代谢综合征的发病机制，必须建立遗传动物模型。这些代谢综合征的遗传模型是省时的，因为代谢综合征的发展时间与饮食诱导的代谢综合征相比明显缩短。瘦素或瘦素受体缺陷啮齿动物模型被用作遗传性肥胖和糖尿病实验模型。开发了众多的动物模型，如瘦素缺乏的小鼠（ob/ob），瘦素受体缺陷小鼠（db/db）、（ZF）大鼠，糖尿病性脂肪（ZDF）大鼠。瘦素作为与瘦素受体结合的抗肥胖激素，由成熟脂肪细胞分泌，与脂肪库的大小成比例。循环瘦素被摄取到下丘脑，以减少食物摄取和食欲，通过多种信号途径增加能量消耗。因此，在这些模型中肥胖的发生主要是由于瘦素信号的异常，从而导致贪食（食物的渴望），降低能量消耗。瘦素缺乏（ob／ob）和瘦素受体缺陷（db／db）小鼠分别是瘦素基因（6号染色体）和瘦素受体基因（4号染色体）的常染色体隐性突变模型。瘦素缺乏（ob／ob）小鼠在无高血压和血脂异常的情况下发生肥胖、高胰岛素血症和高血糖。高血压和血脂异常在38周后都没有发育。而瘦素受体缺陷（db／db）小鼠则发生肥胖、高血糖和血脂异常，而无高血压。（GK）大鼠瘦素抵抗的动物模型，被认为是*好的非肥胖的Ⅱ型糖尿病系模型。它们自发发展的高瘦素血症，高血糖，降低食欲，β细胞的功能，增加糖异生，和内脏脂肪蓄积。在所有这些瘦素和瘦素受体相关的动物模型中，ZF大鼠，ZDF大鼠，DS /肥胖大鼠是合适的模型因为这些大鼠显示代谢综合征的所有条件。

　　药物/化学诱导的代谢综合征模型：糖皮质激素诱导的代谢综合征：内源性糖皮质激素是由肾上腺分泌的自然应激激素。外源性糖皮质激素被用来治疗多种人类疾病，如自身免疫性疾病和癌症。它也可以用来防止器官移植中的排斥反应。然而，糖皮质激素治疗会带来不良的副作用，如体重增加、葡萄糖耐受不良、钙稳态受损、骨质疏松、白内障和中枢神经系统的影响。在动物模型中，内源性和外源性糖皮质激素被用来发展代谢综合征。糖皮质激素引起的代谢综合征的直接作用于不同的组织和器官（如肝脏、肌肉、脂肪、和肾脏）通过几个机制：（1）糖皮质激素促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞；（2）糖皮质激素可增加脂肪分解释放游离脂肪酸；（3）糖皮质激素增加肌肉增加游离氨基酸水解酸。氨基酸诱导哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物（mTORC1）激活导致胰岛素受体底物（IRS-1）的磷酸化，从而导致胰岛素抵抗的发生；（4）糖皮质激素促进肝脏和引起高血糖和糖异生；（5）非特异性结合糖皮质激素及其受体在肾脏引起钠潴留，增加钾的排泄，水潴留，和伴随着血压升高血浆容量。使用实验动物，糖皮质激素诱导的代谢综合征已经通过各种途径来完成，如喂养、每日腹腔注射糖皮质激素，或外科手术植入微丸。所有这些不同的糖皮质激素给药途径导致了几乎相同的结果。皮质酮水平增加动物的食物摄入量、体重增加、腹部脂肪堆积、严重的空腹高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、高血压、血脂异常，以及内脏脂肪、肝组织和骨骼肌中脂类的沉积。

　　抗精神病药物引起的代谢综合征：抗精神病药物是用来治疗神经精神疾病的药物，例如精神分裂症、抑郁症和躁郁症。抗精神病药物与代谢综合征发生率高有关，主要表现为体重增加、内脏脂肪增加、糖耐量受损和胰岛素抵抗。然而，抗精神病药引起的代谢综合征的确切的潜在机制仍然是一个谜。目前所提出的机制是，抗精神病药物引起的体重增加有助于糖尿病和血脂异常的发展。第二代抗精神病药奥氮平通过腹腔注射或口服灌胃大鼠和小鼠，与肠道菌群相互作用，导致体重增加，血浆游离脂肪酸增加，脂肪组织巨噬细胞浸润，内脏脂肪沉积。由于抗精神病药物是治疗精神疾病的重要药物，需要进行持续的研究，以阐明抗精神病药诱导的代谢综合征可能的机制，从而避免这种副作用。

　　结论：总之，利用动物模型研究代谢综合征的优点是能够监测代谢综合征的组织学、功能、生化和形态学变化，这在人类中很难进行。除了与人类代谢综合征的病理生理相似性，优秀的动物模型也应该是可再生的，简单，可靠及*小的缺点。