简单的遗传风险评价可以确定复杂的疾病吗? 急性髓系白血病基因表达谱的发展表明他们可以做到,并且他们可能会改善此病的预后预测。
Ng等研究人员在自然杂志上发表的一篇在线文章中报道了一种可以改善患有一种急性白血病亚型的病人预后预测的工具。首先研究人员辨别可以表达重要特性的细胞群,这种特性被统称为干性,它能使细胞诱发和维持白血病。这就使得作者能确定干性相关基因的表达模式,并利用它们作为风险评分系统的基础。这项研究工作表明了基因表达谱是如何用作复杂疾病的可靠预后。
急性髓系白血病(AML)的特点是出现大量的染色体和分子畸变。这就意味着有广泛差异预后的AML患者具有很多亚组。这些分组被称为风险组,他们被用于决定在初始化疗(诱导治疗)后应该给予哪些巩固性治疗。例如对于被诊断为*危险的白血病患者而言,可以选择干细胞移植,但是由于这些移植经常有致命的副作用,对于某些病人而言并非是*佳的选择。因此,风险评估的改善是很有必要的,不仅是有利于巩固性治疗策略的制订,而且有利于不同类型的诱导治疗的选择(预计将在未来成为可用)。
基因表达谱可能有助于实现这些改进。Ng和同事的方法就是依赖对干性基因表达模式的识别,它很好地证明了基因表达谱的应用。在正常组织中,干性使干细胞自我更新以维持长期的正常细胞的分化过程。在造血系统中,正常的造血干细胞(HSC)是循环中的血细胞和骨髓来源。造血干细胞在其表面可以表达CD34蛋白,而不表达CD38蛋白,所以说有CD34+CD38-免疫表型。白血病干细胞(LSCs)具有类似于造血干细胞的干性特性,但他们可以表达不同模式的细胞表面蛋白:他们可以是CD34+CD38-细胞(这可能是源于造血干细胞),但也可以有CD34+ CD38+,CD34 −CD38 + ,CD34− CD38−免疫表型。在动物模型中它已被证明,这些不同的CD34/CD38细胞亚群诱发白血病的能力也是不同的。
通过巨大的努力,Ng等从78名急性髓系白血病患者身上分离出了227 个以CD34/CD38定义的细胞组分,并把这些细胞组分注射到小鼠体内(图1)。他们证实这些细胞组分的白血病启动能力存在差异:白血病可以形成从一个病人体内得到的所有的细胞组分,或者一部分,甚至是一点都不能形成。然后,作者对比原始细胞组分的基因表达,不论是哪种CD34/CD38细胞组分,这些原始细胞组分都是通过在没有白血病诱发的细胞成分内进行基因表达导致白血病产生。这使他们能够确定了基因表达模式,该模式与小鼠体内细胞形成白血病的能力直接相关。
图1: 评估急性白血病风险的17基因评分。
Ng等从急性髓性白血病病人体内获得细胞样本,并依据细胞表面表达的CD34 和 CD38蛋白把他们分成不同的细胞组分。研究人员将这些细胞组分移植到小鼠体内,并确定哪些组分引起了白血病,哪些组分不能引起白血病。然后作者比较了致病细胞组分与非致病细胞组分的基因表达模式,从而确定了与肿瘤形成相关的候选基因。这一信息被用于指导急性髓系白血病病人临床研究中被收集到的基因表达数据的统计分析。统计分析可以根据17基因的表达来计算病人的评分。该评分为患者预后评估提供了一个可靠的方法。
Ng和同事首先依据白血病起始细胞组分和非白血病起始细胞组分之间的至少2倍以上的基因表达差异确定了104个差异基因。然后作者从495名急性髓系白血病患者的临床研究中获得大量基因表达数据,发现104个差异基因中有89个基因存在于这组数据中。该研究中的细胞没有进行组分分类,但是显示的基因表达模式与Ng等研究人员在白血病起始细胞组分中观察到的类似。
接下来,作者使用了一种统计方法将基因表达与临床结果联系起来研究这89个基因和在白血病起始细胞组分中高表达的43个基因。这使他们能够确定17基因的*优组,这种表达对疾病亚群中病人的不良临床结果具有很高的预测价值。作者在其他AML组证实了这一发现,并且基于他们的基因组(被称为LSC17)发现了一个评分系统。相对于急性髓系白血病患者的其他基因表达模式系统,LSC17可获得更佳的预后。事实上,Ng和同事发现,当对其他AML组进行测试时先前报道的AML患者的遗传特征不能作为预后的独立因素。
Ng等研究人员也发现,与AML干性相关联的基因表达模式与用于评估病人风险的染色体和分子畸变是独立,这表明细胞干性是除先前确定的风险组之外的一个预后因素。*后作者研发了一个可以使基因表达数据快速生成的试验,能够形成一个以快速为基础的(24-48小时)患者预后预测。
正如作者指出的,评价LSC17评分的预后价值是否与突变的预后价值无关,还需要通过临床研究中的大量数据分析,同时在这些临床研究中关于白血病细胞突变状态的广泛信息和LSC17评分都是可获得的。LSC17评分的临床效益是必须评估项,因为预后价值并不总是产生有意义的临床优势。此外,一个具有类似的遗传组成(克隆)的小种群白血病细胞可以在疾病诊断、生存治疗、增殖导致复发(在额外突变之后发生)中存在。只有时间能告诉我们基因表达谱能否向我们解释这些克隆定义的细胞组分,并由此来预测相关的疾病复发。
白血病病人在诊断时的预后仅作为疾病预后整个过程的一部分。一旦治疗开始,很多因素诸如治疗依存性、用于缓解副作用的药物的浓度改变,以及病人血浆中药物浓度的差异都可能部分掩盖预后诊断参数的效果,如基因表达模式。对治疗后参数例如可预见性(轻微的)后遗症(在病人症状缓解过程少量白细胞的持续存在)的考虑已经彻底改变了AML病人风险评估的现状。结合诊断时细胞的特性,治疗中非细胞性的病人特有因素和治疗后维持的细胞频率和特性以及免疫参数的变化所做的评估可能会提供一个比目前预测的更完善的预后。这将使更多的个性化诱导和巩固治疗被应用。Ng和同事的研究可能是对这类评估的一个很大的进步,尤其是在诊断阶段。