CNS,施一公,李晓淳,蛋白质结构与功能 z-bio 2024-11-26 73

　　他，8篇Natrue+2篇Science+3篇Cell

　　李晓淳，2004年开始在清华大学求学，师从施一公院士。在清华大学的学习期间，他就展现出了卓越的科研探索能力，专注于蛋白质结构与功能的研究领域。

　　2012年获得博士学位后，李晓淳前往美国洛克菲勒大学，加入了1999年诺贝尔生理学或医学奖得主Günter Blobel教授的实验室，开展博士后研究工作并赢得了三机构（纪念斯隆凯特琳癌症研究中心，洛克菲勒大学和威尔康奈尔医学）初级研究人员突破奖。

　　2017年，他加入德克萨斯大学西南医学中心担任分子遗传学系助理教授，在Joseph Goldstein和Michael Brown教授（1985年诺贝尔生理学或医学奖得主）的领导下，继续使用结构技术研究胆固醇代谢和溶酶体储存疾病的相关路径。

　　截至目前，李晓淳团队发表了40余篇该水平论文，今年的研究成果依旧丰硕，已发4篇，影响因子总计超122！（可添加小编微信获取全文哦~）

　　01

　　Cell （IF=45.5）

　　10月3日，李晓淳作为唯一通讯作者在顶级期刊《Cell》发表了一篇题为“Molecular insights into human phosphatidylserine synthase 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake”的研究论文。该研究揭示了哺乳动物PS合成的机制，并表明选择性的PSS1抑制剂有可能降低血液胆固醇水平。

　　标题：人类磷脂酰丝氨酸合成酶1的分子见解揭示其抑制促进LDL摄取

　　研究内容：

　　在哺乳动物细胞中，两种磷脂酰丝氨酸（PS）合成酶驱动PS的合成。Ptdss1基因的功能获得性突变导致PS产量增加，引起Lenz-Majewski综合征（LMS）。此前药理学抑制PSS1已被证明可以抑制肿瘤发生。

　　该研究首次报告了野生型人类PSS1（PSS1WT）、导致LMS的Pro269Ser突变体（PSS1P269S）以及与抑制剂DS55980254复合的PSS1WT的冷冻电镜结构。PSS1包含10个跨膜螺旋（TMs），其中TMs 4-8构成了位于腔侧小叶中的催化核心。这些结构揭示了PSS1的工作机制类似于推测的膜结合O-酰基转移酶家族的机制。此外，研究发现PS和DS55980254都能别构抑制PSS1，并且DS55980254的抑制作用激活了SREBP途径，从而增强了LDL受体的表达并增加了细胞对LDL的摄取。这项工作揭示了哺乳动物PS合成的机制，并表明选择性的PSS1抑制剂有可能降低血液胆固醇水平。

　　02

　　Trends in Biochemical Sciences（IF=11.6）

　　10月22日，李晓淳研究团队在《Trends in Biochemical Sciences》发表了题为“Clues into Wnt cell surface signalosomes and its biogenesis”的综述文章，

　　标题：Wnt细胞表面信号体及其生物起源的线索

　　研究内容：

　　Wnt形态发生素通过与其细胞外受体结合诱导信号传导。本文讨论了几项最新的结构研究，展示了Wnt与受体frizzled（FZD）和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）的相互作用，Cachd1作为Wnt信号传导的替代启动子发挥的作用，以及脂化Wnt是如何在细胞内产生并分泌出去的。这些研究增进了我们对Wnt信号通路及其调控机制的理解。

　　03

　　Nature communications （IF=14.7）

　　5月23日，李晓淳作为通讯作者在《Nature communications》上发表了题为“Structure and inhibition of the human lysosomal transporter Sialin”的文章。

　　标题：人溶酶体转运蛋白唾液酸蛋白的结构和抑制作用

　　研究内容：本研究通过低温电子显微镜技术呈现了人Sialin的四种结构状态：无配体胞质开放态、无配体腔开放态、NAAG结合态和抑制剂结合态。结构显示，带正电的胞质开放前庭可以容纳NAAG或Sialin抑制剂Fmoc-Leu-OH，而其腔内空腔可能结合唾液酸。此外，功能分析与分子动力学模拟识别出结合唾液酸和NAAG的关键残基。

　　综上，该研究通过解析Sialin的不同结构状态，揭示了其如何通过不同的机制同时转运唾液酸和神经递质的机制，为深入了解溶酶体运输系统的功能和相关疾病的发病机制，开发治疗溶酶体贮积症的药物提供了重要的结构和功能基础。

　　04

　　Nature

　　9月25日，华盛顿大学David Baker团队在 Nature发表了题为“Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals”的文章，李晓淳副教授为参与作者。

　　标题：设计的内吞诱导蛋白降解靶标并放大信号

　　研究内容：

　　本文介绍了一种新的计算设计方法——EndoTags，用于克服现有治疗方法在靶向蛋白质降解时遇到的限制。EndoTags能够与目标蛋白结合物融合，有效地引导溶酶体运输和目标降解，尤其适用于那些缺乏能刺激内吞作用的天然配体的受体。研究展示了针对多种受体的EndoTags，证明了其在不同组织中实现特异性降解的能力。此外，EndoTags还展示了提高工程配体-受体系统信号传导效率的潜力，具有广泛的治疗应用前景。