动物造模,原发性糖尿病,药效评价 z-bio 2024-07-05 740

　　【自发模型】现已培育出大约10个品系的中国地鼠糖尿病模型动物(如山西医科大学实验动物中心培育的近交系中国地鼠)，有的是伴酮血症的重症糖尿病，有的是不伴酮血症的糖尿病，或是仅有轻度糖尿病。伴有酮血症的双亲所生的子代，几乎100％地显示出尿糖阳性，其中50％的动物会并发酮血症。可作为1型糖尿病的模型，同时也适于前糖尿病状态的研究。自然发生糖尿病的中国地鼠中有4个隐性等效异位基因和多个修饰因子参与发病过程，所以可按糖尿病的病型培育不同的糖尿病动物品系。

　　【结果分析】糖尿病地鼠通常有如下表现：雌雄地鼠都是在平均约8月龄时出现尿糖阳性反应(4+++～++++)，阳性率为28％～35％，雄性的尿糖阳性率稍高，但未检出酮尿。动物出生后的体重，在尿糖阴性时，F10～F11之前与重复近交的品系没有差别，也不伴有肥胖。尿糖为阳性后则出现明显的多食、多饮、多尿和高血糖症状，耐糖能力降低。在尿糖持续阳性的4～8个月期间，同尿糖阴性动物相比，其血液中的胰岛素值大致相同。

　　病理组织学检查看不到胰岛的肥大，但可见B细胞核的肥大、脱粒、空泡变性和糖原浸润等退行性改变，胰岛的病理变化与Up-john群体中没有酮血症的糖尿病动物相类似。在患病动物的肾小球中可见糖尿病的特征性变化，即肾小球毛细血管扩张，肾小球系膜的PAS阳性物质显著增加，肾小球囊基底膜肥厚，有时可在肾小管腔内见PAS阳性物质沉着。肾小管上皮细胞有糖原样物质沉积，肾小管基底膜肥厚。视网膜变化主要为从内颗粒层向外网状层的毛细血管扩张，PAS阳性物质的沉积。

　　原发性糖尿病地鼠的尿糖阳性反应持续4～8个月后即出现血管损伤，肾脏几乎100％、视网膜约50％的血管出现损伤。与Up-john群相比，表现为发病早，发病率高。中国地鼠糖尿病是非肥胖型的，且不伴有酮血症。从肾脏和视网膜的损伤状况来看，可作为人糖尿病性毛细血管症模型。同时，也可作为非肥胖型糖尿病病态分析的模型。

　　通过给予胰岛素、苯乙双胍、甲苯磺丁脲，血糖值可以得到控制，也能很好地进行繁殖。米田氏地鼠尿糖呈阳性后进行繁殖，按每日80～800U/kg的剂量皮下注射中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)，可以控制血糖值。中国地鼠糖尿病品系的培育和维持相当困难。米田氏改用对哺乳幼仔投予谷氨酸钠(MSG)，高效率地诱导出不伴有肥胖的糖尿病。其在病理组织学方面与没有酮血症的糖尿病较为相似。