动物模型,传染病 中国实验动物信息网 2020-08-12 698

　　理想的传染病动物模型，应该全部或基本上拟似人类疾病临床表现、疾病过程、病理生理学变化、免疫学反应等疾病特征。但由于动物和人类存在种属差异，对于同一种疾病病原，感染不同动物，可能会有不同表现，或者说，在某些方面接近人类疾病表现，而有些方面表现不明显或不表现人类特征。因此，对同一种病原，往往要建立多种动物模型，也就是说，需要选择多种动物模型，才能全面理解传染病特征。同时，研究的重点不同，应该针对性选择动物模型。如高致病禽流感(H5N1)动物模型种类较多，包括雪貂、非人灵长类、各种啮齿类动物模型等。雪貂模型非常拟似患者的临床症状和呼吸道病毒分布、肺部病变特征，适合研究人类的相应症状机制；灵长类动物模型免疫反应接近人类，可重点研究免疫作用；大鼠和布氏田鼠模型非常拟似隐性感染，可用于了解感染和致病的关系；小鼠模型表现出疾病和感染病毒的剂量依赖关系，可用于重症患者的死亡机制研究等。因此，应该根据模型的特点不同，进行发病机制、流感病毒传播、病毒变异、天然宿主携带等多个领域的模型选择。

　　传染病动物模型选择和应用领域非常广泛，例如，对研究病原特性、致病机制、病理变化、免疫应答等方面的研究都起到至关重要的作用。稳定、特异的动物模型也在药物筛选，生物制剂、疫苗研发，效果评价中起到不可替代的作用。归纳起来，病原动物模型的选择与应用主要包括以下几个方面：

　　一、传染病疾病过程模型的选择

　　不同传染病疾病过程不同，基本上都有潜伏期、发病早期、持续期和恢复期的特点。如果目的是研究疾病全过程，*理想方法是模拟自然发病感染方式，病原剂量少、多次，经自然感染途径感染动物，制备模型。如使用大剂量经静脉等途径感染，动物不会经过潜伏期而直接发病，无法研究病原在潜伏期和机体的相互作用等问题。

　　二、传染病传播途径模型选择

　　传染病有不同的传播途径，可利用动物模型进行自然传播途径的确认和机制研究。针对传染病不同的传播途径，可通过非自然途径感染动物，研究病原的致病性差异等。多种途径同时感染可综合了解病原和机体的相互作用。新发传染病病原传播机制研究、不同动物相互感染等研究均可利用不同传播途径设计、制备模型。

　　三、病原感染剂量模型选择

　　有些传染病有剂量依赖感染特性，可进行系列不同病原浓度感染动物，以确定*佳感染剂量。不同感染途径，使用的剂量也会不同，特别要注意研究其相互关系。尤其在利用动物模型评价药物、生物制剂和疫苗时，剂量的使用和效果评价结果直接相关。

　　四、临床研究动物模型的选择

　　传染病*初往往是靠临床诊断，因此，动物模型的临床病症非常重要，尤其是特征性疾病表现的发现，对早期疾病诊断非常重要。

　　五、传染病病原学模型选择

　　目前，模型制备中*重要的目的之一是用于传染病病原学研究。特别是病毒性病原，目前尚没有一种病毒性病原的致病性被了解的非常清楚，一是因为病原本身非常复杂，可以说是处于动态变化状态，另一方面是不同来源的不同细胞、组织、机体造成病原存在差异，只有通过大量动物模型的研究积累，进一步研究阐明病原本质。

　　六、传染病免疫学模型选择

　　传染病的个体发生，*终结果是病原和机体的相互作用产生的。可能有几种表现：不发病或隐性感染；发生疾病，机体恢复；发病后机体死亡。但不管哪种形式，机体的免疫系统一定会有反应，也可以说，机体免疫反应的结果导致不同疾病的表现形式。不同病原引起的体液和细胞免疫作用也不同，特异性免疫和非特异性免疫作用也不同，动物模型的应用可以阐明免疫学许多问题。

　　七、传染病病理生理学模型选择

　　动物模型能够从不同程度反应疾病的病理生理学改变，特别是发现特征性的病理生理学动态变化，对认识病原的致病机制、机体细胞、组织和器官的损伤以及不同类型免疫细胞的介入等都具有无可替代的作用。

　　八、遗传学模型选择

　　机体疾病的发生主要因素包括遗传和环境影响，不同类型疾病，遗传和环境因素影响的程度不同。传染病肯定是由病原引起致病，但是，病原为什么会感染机体，尤其是病毒性病原，动物种属、受体结构等都影响发病，虽然进行了大量方方面面的基础研究，动物感染病原微生物和寄生虫的确切遗传机制仍不明确。另外，病原在不同动物体内，为适应机体抵抗，会自我调整，出现变异等情况，机体也会做出新的对应变化，这都需要遗传机制的控制，都是研究的方向。

　　九、不同动物敏感性分析模型选择

　　对某一病原有些动物感染发病，有些动物隐性感染不发病，有些动物仅仅携带病原，有些动物根本不被感染，从某种意义上讲，这些情况均为不同类型的动物模型，也可以理解为疾病模型和疾病抵抗模型，为什么会有这些情况出现?机体哪些基因参与疾病过程?遗传机制是什么?都是重点研究的对象。

　　十、传播模式模型选择

　　对传染病而言，传播模式非常关键，模型研究也是非常困难的，如动物之间的跨种属传播，传播力度的改变等。

　　十一、比较医学模型选择

　　动物模型提供不同程度的疾病拟似研究，尽管可能会有病原完全复制疾病的情况，但毕竟是在动物机体的表现，动物和人类毕竟在遗传构成等诸多方面存在不同，因此，病原在机体的存活情况，机体处理病原的机制等，肯定不完全一样，哪些相同，哪些不同，为什么?只有通过不同方面、不同层次的比较研究，才能更接近认识疾病发生的本质。

　　十二、血液、生物化学模型选择

　　病原导致疾病发生，会引起机体不同器官反应，有些细胞反应会在血液中检测出来，因此，通过动态监测器官功能指标，如酶类等的变化，了解不同器官在疾病过程中的作用和受损程度，结合病理生理学等变化，认识疾病造成机体的伤害程度。

　　十三、药物、疫苗模型选择

　　模型研制*重要的目的之一是在药物、疫苗研发中的应用。药物和疫苗的有效性研究依靠动物模型的客观性、科学性。模型动物确定的病原、病理、免疫、生化、临床等等检测、评价指标的比较研究结果为药物、疫苗有效性研究提供判断。模型的客观性不准确，评价结果将会出现差异。利用模型研究药物、疫苗效果的另一重要方面是，药物、疫苗通过什么机制发挥作用，机体和病原在药物、疫苗作用下，各自发生了哪些改变，这些变化对机体和病原产生了怎样的影响等等，都需要有针对性地进行研究。

　　十四、生命科学模型选择

　　传染病病原作用于机体导致疾病发生，可以说是两种生命体之间相互作用的综合表现，因此，能观察、检测到的所有改变，包括机体和病原等，都是疾病线索，都应该充分研究。因此，作为动物模型，应该是一个非常复杂、系统庞大的体系，对它的任何研究，都将会对生命科学研究至关重要，从某种意义上讲，对疾病和机体的特殊生命表现研究清楚之后，我们对生命本身也会更加清楚，这也是病原传染病动物模型具有无限挑战性的特点，同时也是我们细化研究的切入点和突破点，也是生命研究的*重要组成部分。