动物模型,动脉粥样硬化 中国实验动物信息网 2020-08-07 1648

      注意：饲料中的脂肪含量和脂肪酸分布会影响As病变的形成。如果高脂饮食中含有大量的饱和脂肪酸，那么即使少量的胆固醇也会引起严重的As病。相反，如果您的饮食中富含多不饱和脂肪酸，则可以减少As病的程度。饮食中糖的含量也会影响As实验模型的复制，尤其是蔗糖，它可以增加血清胆固醇水平并促进病变的形成。这可能是由于蔗糖纯化过程中微量元素铬的大量损失。有数据表明铬的缺乏与As 。

　　（2）大鼠模型  1、动物：6至8周大的Wisar或SD大鼠，体重160-190克。我们建议使用雄性动物避免性周期对血脂代谢的影响。

　　2、目前，饮食中使用了许多配方，包括4％胆固醇，1％胆汁盐，95％基本饮食，2-4周饮食，1％-4％胆固醇，10％猪油和0.2％蛋氨酸。 .. ，基础饲料86％-89％，1-2周喂养，蛋黄粉10％，猪油5％，胆盐0.5％，基础喂养84.5％，1-2周喂养。单独食用高脂饮食可以提高大鼠的血清胆固醇水平，但不容易引起As病变。放射性碘抑制甲状腺功能或破坏大鼠甲状腺可加速As病变的诱导。 Patek等人发现，垂体消融后的大鼠还可以通过抑制甲状腺功能来达到引起早期As的目的。 Joffis和同事们在抗甲状腺药物thiouracil中添加了高脂饮食。这可能会在Wistar大鼠中诱发动脉粥样硬化斑块。健康的冠状动脉壁的钙含量低，而动脉粥样硬化的脂质条纹的钙含量增加了13倍，而纤维斑块的钙含量正常。与24倍的增加相比，文献中已经报道了晚期复合斑块的钙含量，因为有人将钙超载作为As模型，因为该含量达到健康冠状动脉的80倍。考虑建立。国内学者报道，维生素D被用于诱导大鼠中的As，并且向Wistar雄性大鼠腹膜内注射一次维生素D 600,000U/kg。有明显的血管平滑肌增生，肌细胞位置受损，弹性纤维层结构模糊，泡沫细胞形成和管腔突出的动脉粥样硬化。威尔格拉姆也连续四天被维他命D2灌胃，喂食的饮食中含有1.5％的胆固醇，0.5％的胆酸盐和0.2％的丙基硫氧嘧啶。 6周后，出现清晰的As病变。 Jellinek及其同事认为，含有大豆提取物，中链甘油三酸酯，磷脂和甘油的脂肪乳剂比胆固醇更容易建模。前者仅需8天就可以在血管中产生As病变，而后者则需要数月。

　　3、特点由于主动脉较小且难以产生As病变，因此很少使用大鼠复制As模型。但是，大鼠的食物喂养方便，抵抗力强，并且能够维持与人类相似的饮食，使它们成为进行血脂药理学研究的领先动物模型之一。

　　（三）小猪模型  1、动物小型猪是指*大体重为正常家猪*大体重的1/8至1/6的猪种。当前，在国外经常使用的迷你猪包括诸如Landrace，Yuktan，Hanfold，Nebraska和Yorkshire等品系。中国已经开发了几种小型猪，但它们还不是很成熟，很少有小型猪可用于生物医学研究。当前，*常用的小型猪是贵州香，*大重量为35公斤，约为外国小型猪*大75公斤的一半。

　　2、饲喂1％的胆固醇，蛋黄粉的12.5％，基本饲料的86.5％，持续6到12个月，血清胆固醇显着增加，并且随着病变的形成。

　　3、特征猪和人在生理，生物化学和解剖学上有许多相似之处。 Bustad报道小型猪的器官指数与人类相似，猪血浆脂蛋白，LDL结构和载脂蛋白的生化特性也与人类相似。由于这种相似性，小型猪在复制As方面更有效，并且病变的分布和病理特征与人类相似。小型猪的冠状动脉病变比主动脉病变更重，左冠状动脉比右冠状动脉更容易发生。喂养高胆固醇（4％）的饮食会引起进行性As病变，并在冠状动脉和主动脉中引起严重的动脉粥样硬化。

　　现在认为，除了As研究中的灵长类动物以外，小型猪也是首选的哺乳动物。

　　（四个）鹌鹑模型  1、动物：重5至6周大的日本或韩国雄性鹌鹑重90至110克。

　　2、饲料由69％的小麦粉，14％的猪油，6％的骨粉，6％的花生油，4％的麸皮，1％的胆固醇和沙子组成（每5千克饲料150克）。喂养2周时血脂显着增加，在6-8周时出现类似的病变，发生率为80％-90％。

　　3、特点高脂饮食可以迅速诱发鹌鹑砷并影响冠状动脉和主动脉。尽管主动脉疾病的程度与性别之间没有明确的关系，但男性的鹌鹑冠状动脉性疾病比女性更严重，并可能导致心肌梗塞。鹌鹑动脉病变类似于早期的人类脂质条纹，主要局限于内膜，在动脉分叉处更为严重。鹌鹑体型小，实验中药物消耗低，便于血液采集和给药，价格便宜且易于繁殖，并且有足够的来源进行某些实验。

　　（5）非人类灵长类动物模型  1、非人类灵长类动物作为用于复制动物模型的模型，包括松鼠猴，狒狒，卷毛猴和蜘蛛猴。猴子的血脂和As病变在性质上与病变相似。但是，研究表明，不同种类的猴子对砷的敏感性差异很大，通常认为恒河猴（或恒河猴）是*理想的。

　　2、饲料由86.2％的基础饲料，0.6％的胆固醇，6.6％的蛋黄粉和6.6％的猪油组成。喂食上述饮食1至3个月后，血清胆固醇水平可能会达到7.8至15.6 mmol/L（300至600 mg/dl）。当病变出现时，严重的情况下会引起心肌梗塞。

　　3、特征：猴子对As病变的敏感性不同，As病变的分布也不同。由于雄性恒河猴的病变主要分布在左冠状动脉的前降支和回旋支，因此食蟹猴的病变通常位于颈动脉分支，因此食蟹猴的病变通常位于冠状动脉。 ，主动脉不受影响。非洲绿猴的腹主动脉比胸主动脉有更多的病变。由于猴子病变部位的不确定性，它们价格昂贵，动物来源有限，难以处理和捕获，危害更大，并限制了猴子的使用。

　　（6）鼠标型号  1、重量约为20 g的9周大的动物C57BL/6J品系小鼠是合适的。

　　2、对于饲料，将10％的棕榈油，4％的奶粉，2％的胆固醇和0.4％的胆酸钠添加到基本饲料中，混合并压碎成颗粒，暴露在阳光下，干燥，并通过高温高压灭菌法灭菌。用过的。喂食上述饮食16周后，血清总胆固醇，游离胆固醇和甘油三酸酯水平增加了一倍，并且在主动脉瓣和冠状动脉中形成了含有许多泡沫细胞的典型As病变。

　　3、利用小鼠复制猎物的模型具有个体小，食物和药物消耗低，喂养和管理方便以及易于操作的优点。但是，由于个体太小，并非所有样本都可用，因此采样困难，有些实验也不适合。请注意，许多其他小鼠物种对As具有抗性并且很难正常复制。

　　（七）鸽子模型鸽子是杂食动物，它们的食物与人类相似。普通鸽子的血浆胆固醇水平很高，可以称为天然高胆固醇血症动物。 70％的血浆胆固醇分布在HDL中，并且脂蛋白缺乏ApoE和ApoB48。鸽子对高脂饮食敏感，容易诱发As病。喂食含0.5％胆固醇和10％猪油的饮食后，血浆总胆固醇水平达到52 mmol/L（2000 mg/dl），并出现As病变。 WC病变通常发生在胸，腹，，颈动脉，肾或冠状动脉。病变包括泡沫细胞，脂质核和细胞外基质。进行性斑块钙化和新血管形成，*终可导致溃疡，出血，血栓形成和心肌梗塞。此外，还有几种与人类相似的病理状况，例如血小板粘附增强，血栓形成，内皮功能降低和血管平滑肌细胞功能。因此，WC Pigeon是研究人类As的*佳动物模型之一。请注意，不同的鸽子品种对高胆固醇血症和饮食诱导的砷的敏感性差异很大。

　　狗模型的狗很少表现出自发的As，并且对高胆固醇饮食诱导的As具有抗性。很难成功地复制猎物诱导的As模型。一个人进食含5％胆固醇和16％氢化椰子油的饮食1年，血浆胆固醇增加了大约8倍，并引起冠状动脉，腹主动脉，动脉和其他严重的As疾病做到了

　　2.自然缺乏的人工繁殖动物

　　在高脂血症和动脉粥样硬化的研究中，经常选择自然有缺陷的动物。人工选择了具有特定基因天然缺陷的动物，并进行了培养以形成特定的病理特征或易患疾病的实验动物。经常使用以下内容：

　　1、 WHHL兔和STH兔Watanabe遗传性高脂血症兔（Watanabe遗传性高脂血症兔，WHHL兔）是Watanabe在1974年发现的天然高脂血症日本白兔。经过五年的筛选和传承，他们于1979年成功育种。 WHHL兔的LDL受体有先天缺陷。皮肤，肝脏和肾上腺等器官细胞不具有LDL受体。出生时，患者患有高胆固醇血症，血清总胆固醇，甘油三酸酯和磷脂异常升高。自发形成的动脉粥样硬化，心肌梗塞，黄瘤等在年龄上与人类家族性高胆固醇血症患者非常相似。因此，WHHL兔是脂质代谢和动脉粥样硬化研究中的不寻常动物模型。但是，它的生育力低，机体抵抗力弱，容易发生球虫病并且难以繁殖。

　　1987年，伦敦圣托马斯医院的菲尔（Vill）发现了具有遗传性脂质代谢的新西兰白兔。它被命名为“圣托马斯医院兔子”或“ STH兔子”。 STH兔的肝脏在VLDL合成中过度活跃。定期喂食可能会增加LDL，IDL和VLDL的血液水平。它具有天然的胆固醇水平和高甘油三酯血症，其性能类似于人的高甘油三酸酯。细菌血症和合并的高脂血症，由于病变也与人类非常相似。

　　2、自发性高血压大鼠1963年，日本的冈本和青木通过Wistar大鼠选择了自发性高血压大鼠（SHR）。它们的特征是自发性血压持续升高，并且还与男性SHR相关。有广泛的结节性动脉炎。 SHR通常用作高血压疾病和结节性动脉周围炎的实验动物模型，并广泛用于医学研究。除高血压研究外，SHR还常用作研究课题，例如研究血压与内膜之间的关系。更有价值的是从SHR中选择并繁殖了两个亚型。首先，自发性高血压大鼠中的SHR-ALR易因高胆固醇血症而引起动脉脂质沉积，当喂食高脂饮食1周时，其血清胆固醇很强，为13-20.8 mmol/L（500-800 mg）。/dl）和脂类沉积物见于小动脉，如肠系膜动脉和脑动脉。几周后，动脉粥样硬化斑块特别适合研究脑动脉硬化。另一类是自发性高血压大鼠（心肌缺血大鼠），其发生缺血性心脏病的频率很高。喂食心肌缺血性疾病后，高脂饮食，HDL水平降低而LDL/HDL比增加。形成和其他症状应用于冠心病，心力衰竭和其他研究，因为病变表现为内膜增厚，脂质沉积可能在短时间内发生并引起冠状动脉狭窄和血栓形成我可以。

　　3、天然突变猪Prescott等。 （1991）报道了一种自发突变的猪，其具有与ApoB和ApoR（Lpb5、Lpr1、Lpu1）相关的三个成对的遗传突变。明显的高胆固醇血症和As病变。在7个月大时，脂质肌肉出现在冠状动脉，动脉和股动脉中。在2年内观察到包括病理变化的进行性病变，例如细胞外胆固醇晶体，泡沫细胞，坏死脂质核和纤维帽。有趣的是，与家族性高胆固醇血症或WHHL兔患者不同，该突变猪具有正常的LDL受体活性。

　　4、 LDL受体缺陷型猴子Kusumi（1993）和Scanu（1988）显示，在恒河猴中发现家族性LDL受体缺陷型猴子，LDL胆固醇和Lp（a）水平升高，以及主动脉病变和冠状动脉病变晚期。