疾病动物模型 中国实验动物信息网 2021-03-11 376

　　(一)链脲霉素诱导糖尿病动物模型

　　【造模机制】链脲佐霉素(streptozotocin,STZ)化学名称为2-desoxy-2-(3-methyl-3-nitrosoureido)- d-glucopyranose，是无色链霉菌属的发酵产物，其结构中的亚硝基脲是细胞毒素，它对一些种属的动物胰岛β细胞有选择的破坏，可以使猴、狗、羊、家兔、大鼠、小鼠等实验动物产生糖尿病，是目前使用*广泛的糖尿病动物模型化学诱导剂。STZ通过自由基(如CH3)损伤β细胞，使细胞内胰岛素合成受损，造成胰岛素缺乏。STZ诱导制备1型糖尿病模型时，多次小剂量注射可有效模拟糖尿病的病程及发病原理，并降低动物死亡率，故目前使用较多。

　　【造模方法】链脲霉素易溶于水，其水溶液在室温下极不稳定，可在数分钟内分解成气体，故其水溶液应在低温和pH4的条件下配制并保存。亦可注射前用0.05mol/L柠檬酸(pH4.5)配成2％的 STZ溶液，新鲜使用，STZ剂量因实验动物的种系、品种不同而异。不同种属动物对链脲霉素的β细胞毒性的敏感性差别较大，多选狗、大鼠和小鼠进行试验。以大鼠*为常用。大鼠糖尿病STZ的剂量为40～75mg/kg(静脉注射或腹腔注射)。性别不拘，实验前需禁食24小时。小鼠对此药敏感性较差，常用量为100～200mg/kg(静脉注射或腹腔注射)。注射STZ后72小时，血糖可稳定升高，动物有三多症状(多食、多饮、多尿)，此时预测血糖在11.1mmol/ L以上即可选用。给小鼠注射小剂量STZ(35～40mg/ kg)，连续5天，1～2周后可引起胰岛炎，雄性更敏感。

　　【模型特点】给猴、狗、大鼠和小鼠等注射链脲霉素后，血糖水平的改变亦可分为三个时相：早期高血糖相，持续约1～2小时，低血糖相，持续约6～10小时及24小时后出现稳定的高血糖相即糖尿病阶段。注射STZ后，胰腺的胰岛呈现明显的病理形态学变化。β细胞显示不同程度的脱颗粒、变性、坏死及再生变化。与四氧嘧啶糖尿病不同，链脲霉素引起的糖尿病高血糖反应及酮症均较缓和。

　　【模型评估和应用】该模型适用于糖尿病发病机制、病理生理变化及有效药物治疗研究。常用于治疗糖尿病有效中药的药物筛选和药效学研究。

　　(二)四氧嘧啶糖尿病动物模型

　　【造模机制】四氧嘧啶(alloxan)是一种β细胞毒剂，通过产生超氧自由基选择性地损伤多种动物的胰岛β细胞，使细胞DNA损伤，并激活多聚 ADP核糖体合成酶(poly(ADP-ribose)synthetase)活性，从而使辅酶Ⅰ(nicotinamide adenine dinucleotide， NAD)含量下降，导致mRNA功能受损，β细胞合成前胰岛素减少，导致胰岛素缺乏，引起实验性糖尿病。

　　【造模方法】四氧嘧啶易溶于水及弱酸，其水溶液不稳定，易分解成四氧嘧啶酸而失效，故应在临用前配制。根据动物的敏感性及给药途径不同，剂量各异。静脉注射、腹腔注射和皮下注射四氧嘧啶均可引起糖尿病，以静脉注射*为常用。四氧嘧啶的安全范围较大，其半数致死量为糖尿病剂量的4～5倍。现以一次腹腔注射150～200mg/kg或静脉注射40～100mg/kg*为常用。

　　【模型特点】注射四氧嘧啶后，动物血糖水平的变化通常出现三个时相：用药后2～3小时后出现初期高血糖，持续6～12小时后进入低血糖期，动物出现痉挛，24小时后一般为持续性高血糖期，β细胞呈现不可逆性坏死，发生糖尿病。四氧嘧啶糖尿病的严重程度主要取决于四氧嘧啶的剂量和动物种类。大剂量的四氧嘧啶可以使β细胞全部破坏，从而引起严重糖尿病，并可致酮症酸中毒而死亡。

　　【模型评估和应用】该模型适用于糖尿病发病机制、病理生理变化及有效药物治疗研究。常用于治疗糖尿病有效中药的药物筛选和药效学研究。