自发性糖尿病动物模型 中国实验动物信息网 2021-03-11 553

　　【造模机制】自发性糖尿病动物又称自发性高血糖动物，是动物自然发生的糖尿病，或通过遗传育种培养保留下来的糖尿病模型，其表现与人类糖尿病临床症状非常相似，可用于糖尿病病因及发病机制的研究，也可用于抗糖尿病药物的研究及筛选。

　　(一)自发性1型糖尿病动物模型

　　【造模方法】

　　1．NOD小鼠  非肥胖糖尿病小鼠[nonobese diabetes(NOD)mouse]是JCL-ICR品系小鼠衍生的CTS(白内障易感亚系)糖尿病小鼠近交而来，其发病多突然，表现明显多饮、多尿、消瘦，血糖显著升高，不用胰岛素治疗，动物存活不了一个月，通常死于酮血症。NOD小鼠是由T-细胞(包括CD4和 CD8细胞)介导的，其发展受控于一系列T细胞的调节。β细胞损伤继发于自身免疫过程，引起低胰岛素血症。NOD小鼠的糖尿病发病率与性别有关，雌鼠发病率显著高于雄性鼠且发病早。

　　2．BB大鼠  也叫BBDP(biobreeding diabetes- prone rat)大鼠，是从Wistar大鼠中筛选出来的一种自发性遗传性C型糖尿病动物模型。其发病和自身免疫性毁坏胰腺β细胞引发胰腺炎及胰岛素缺乏有关。BB大鼠糖尿病发作是突然的，大约在60～120日龄时发病，数天后，糖尿病动物出现严重的高血糖、低胰岛素和酮血症。

　　3．LEW.1NR1/ztm-iddm大鼠  是Lewis大鼠MHC单倍型自发突变株，自发性自身免疫1型糖尿病动物模型。58天左右发病，发病率为20％，性别不影响发病率。特点是高血糖、糖尿、酮尿和多尿。胰岛被炎性细胞(B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞)浸润。发生胰腺炎的部位β细胞迅速凋亡。

　　【模型特点】NOD小鼠、BB糖尿病大鼠及 LEW.1NR1/ztm-iddm大鼠均为研究自发性自身免疫1型糖尿病很好的模型。

　　【模型评估和应用】NOD小鼠与人类1型糖尿病有许多共同特性：疾病发展是由许多疾病易感性或抵抗基因控制，包括大部分组织相容性复杂的基因位点，可用于1型糖尿病的研究。BB糖尿病大鼠能模拟人类1型糖尿病的自然发病、病程发展和转归，且没有外来因素的参与和干扰，也是一种十分理想的1型糖尿病动物模型。

　　(二)自发性2型糖尿病动物模型

　　1．KK小鼠(kk mouse)是日本学者培育的一种轻度肥胖型2型糖尿病动物。后与C57BL/6J小鼠杂交，并进行近亲繁殖，得Toronto2(T2kk)小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。将黄色肥胖基因(即 Ay)转至KK小鼠，得KK-Ay鼠，与KK小鼠相比，有明显的肥胖和糖尿病症状。5周后血糖、血液循环中的胰岛素水平以及HbA1c水平逐步升高。β细胞有脱颗粒和糖原浸润，随后出现胰岛肥大和中心气泡。肝脂肪化和脂肪组织增多。脂肪组织的胰岛素敏感性降低比KK小鼠明显，且到16周龄时完全丧失。肾脏病变发生早，发展迅速，肾小球基底膜增厚。该小鼠的腺垂体、肝脏、肾上腺和甲状旁腺亦有相应的增生改变。

　　2．ob/ob小鼠(ob/ob mouse)是肥胖高血糖小鼠，美国Jackson实验室于1949年发现，由于其肥胖(obese)表型而称为ob小鼠。其遗传方式为常染色体隐性基因遗传。体型极胖，早期即自发性产生高血糖和糖尿，非禁食状态下血糖平均水平为300mg/dl，但没有酮症和昏迷出现。

　　3．db/db小鼠  糖尿病小鼠(C57BL/KsJ db/db mouse)也为Jackson实验室于1966年在C57BLKS/ J(BKS)近交系中发现的自发性突变小鼠，该小鼠高血糖、多尿及高尿糖水平的表型与人类的糖尿病患者非常相似。在10～14天出现高胰岛素血症，3～4周明显肥胖，在10周时可达野生小鼠的2～3倍，但身长比野生型短5％，并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症。4～8周出现高糖血症，且表现出多食、消渴、多尿的典型糖尿病临床表现。

　　4．NSY小鼠  NSY(Nagoya-Shibata-Yasuda)小鼠是从远交系JC1-ICR小鼠根据葡萄糖耐量选择繁殖获得的，具有年龄依赖性自发发生糖尿病动物模型。24周后葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损显著，空腹胰岛素水平升高。48周雄性小鼠中累积糖尿病的发生率为98％，而雌性小鼠仅为37％。该鼠在任何年龄都无严重肥胖，无极端高胰岛素血症，胰岛也无肿大或炎性变化。

　　5．GK大鼠  Goto等人在日本仙台从211个 Wistar大鼠中经口服糖耐量实验选出18个轻度糖耐量减退的大鼠，经过10代左右反复选择高血糖大鼠交配，形成与人类2型糖尿病近似的自发性非肥胖2型糖尿病鼠种，称为GK(Goto-Kakizaki rat)大鼠。该鼠种有几个表现糖尿病性状的易感基因定位(不同基因编码引起β细胞代谢异常)，主要表现为胰岛β细胞分泌功能受损、空腹高血糖、肝糖原生成增多，肝脏、肌肉和脂肪组织中度胰岛素抵抗等，并出现各种糖尿病并发症。18月龄时，GK大鼠即出现了血糖升高、心率降低、心肌萎缩等症状，与人类2型糖尿病心脏病进展极为相似，并有显著的心肌肥大、间质纤维增生和持续的心肌细胞凋亡。

　　6．肥胖Zucker大鼠(Zucker rat)肥胖Zucker大鼠出生4～5周后出现糖尿病。特征为同时伴有肥胖、高血糖症、高胰岛素血症、高血脂、中度高血压。

　　【模型特点】KK小鼠具有和成人肥胖性糖尿病相似的性质，表现为先天性胰岛素抵抗，体型肥胖，随着鼠龄增长、饮食行为改变，转变为高血糖和糖尿的显性糖尿病。ob/ob小鼠与db/db小鼠具有极度肥胖、多食、消渴、多尿等糖尿病的典型临床症状，是理想的2型糖尿病动物模型。NSY小鼠与人类2型糖尿病病理生理特点相似，胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损和胰岛素抵抗可能是其发生2型糖尿病的机制，与人的2型糖尿病发病机制相似。 NSY小鼠被认为有助于人们对2型糖尿病遗传学倾向及发病机制的研究。渐进性β细胞消失胰岛纤维化是GK大鼠2型糖尿病模型的特点。肥胖 Zucker大鼠可作为2型糖尿病伴有高血压的动物模型

　　【模型评估和应用】用KK-Ay鼠可评价抗糖尿病药物的胰腺外作用。ob/ob小鼠和db/db小鼠不仅有典型的糖尿病临床表现，也表现出心肌病、周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、伤口愈合迟滞等糖尿病的并发症。还表现出免疫功能缺陷，包括淋巴器官萎缩、胸腺体积减小及胸腺细胞数量减少。两种突变小鼠还存在呼吸系统及骨代谢异常等。因此，ob/ob小鼠和db/db小鼠可用于糖尿病与肥胖、代谢、伤口愈合、免疫与炎症、内分泌、生殖等方面的相关研究。NSY小鼠模型有助于人类2型糖尿病遗传学倾向及病理发生的研究，尤其适用于研究胰岛素抵抗在发病中的作用。GK大鼠模型是用于2型糖尿病发病机制及胰岛素抵抗方面研究的一个很好模型。适合于胃转流手术治疗2型糖尿病机制方面的研究。肥胖Zucker大鼠常作为药学研究的模型。