疾病动物模型,动脉粥样硬化 中国实验动物信息网 2021-03-09 408

　　通常使用动物，例如兔子，猪，大鼠，鸡，鸽子，猴子和狗。常用的复制方法有：

　　1、高胆固醇高脂饲料方法：目前，它是一种更常用的方法，具有死亡率低和长期观察的特点，但是很费时间。通常，兔子，鸽子，鸡等在喂食几周后可引起明显的高脂血症，而早期的动脉粥样硬化病变可在几个月后形成。大鼠，小鼠和狗更难以形成。可以在饮食中添加蛋黄，胆酸和猪油以促进饮食。甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶，蛋氨酸，苯丙胺，维生素D，尼古丁或蔗糖也可以添加到高脂饮食中，以促进病变的形成。

　　具体的复制方法：兔诱发的模型：体重约2千克，每日胆固醇0.3克，4个月后，肉眼可见主动脉粥样斑块。如果将每日剂量增加至0.5g，则3天后会出现斑块。一个月；如果增加到每天1克，则可以减少到2个月。在日粮中添加15％的蛋黄粉，0.5％的胆固醇和5％的猪油，三周后，减去饲料中的胆固醇后三周，主动脉斑块的发生率达到100％，血清胆固醇可以增长到2000毫克％。大鼠诱发的模型：1-4％胆固醇，10％猪油，0.2％甲基硫氧嘧啶，86-89％的基本饮食，7-10天或10％的蛋白质黄色粉末，5％的猪油，0.5％的胆汁盐，85％基本饮食，7天后可形成高胆固醇血症。小鼠诱导的模型：雄性小鼠饲喂1％胆固醇和10％猪油的高脂饮食，并且7天后血清胆固醇升高至343±15 mg。如果在饮食中添加0.3％的胆酸，则继续喂养。连续7天，血清胆固醇可达到530±36 mg％。鸡和鸽子诱发的模型：在4-8周大的湖泊中享用鸡肉，在饲料中添加1-2％胆固醇或15％蛋黄粉，然后添加5-10％猪油，6-10血液中胆固醇升高至1000一周后？4000 mg％，胸主动脉斑块的发生率达到100％。鸽子每天可得到3克/千克/天的胆固醇和0.1克甲基硫氧嘧啶，可以产生更多的动物斑块。

　　2、免疫学方法：将大鼠主动脉匀浆注射到兔体内可增加血液中的胆固醇，β-脂蛋白和甘油三酸酯。每隔17天给兔子注射10毫升/千克/剂量的马血清四次。内膜损伤率为88％，冠状动脉也有动脉粥样硬化病变。 -胆固醇饮食，病灶较明显。给兔子喝含1％胆固醇的饮料并静脉注射250 mg/kg牛血清白蛋白可能会加速高胆固醇饮食引起的内膜病变的形成。

　　3、儿茶酚胺注射液：给兔子静脉滴入去甲肾上腺素1毫克/天，持续30分钟。一种方法是注入15分钟，休息5分钟，然后注入15分钟。另一种方法是注射5分钟，每次静置5分钟，然后重复6次。以上两种方法持续两周，可引起主动脉疾病。这表明血管壁中层的弹性纤维被拉伸，分裂或破坏，在疾病中出现坏死和钙化。

　　4。同型半胱氨酸注射剂：dl-同型半胱氨酸硫代内酯（dl-homocysteine thiolactone）皮下注射剂量为20-25 mg/kg /天（在5％葡萄糖溶液中浓度为1 mg/ml） -25天。同型半胱氨酸动脉粥样硬化可在成年和幼兔中出现。冠状动脉管腔变窄，基质中出现动脉壁内膜肌细胞增生，纤维组织增生，弹性纤维断裂，导管壁增厚以及成堆的颗粒状和纤维状杂合材料。当饮食中添加20％胆固醇并同时注射高半胱氨酸硫代内酯时，所有动物都会出现严重的动脉粥样硬化病变。

　　5。表面活性剂注射：将TritonWR1339 300 mg/kg注射到大鼠腹腔中，9小时后，血清胆固醇增加3-4、 20小时后，雄性大鼠的血清胆固醇仍比正常水平高3-4倍，但比雌性大鼠高约6倍，并且在给药后约24小时和约48小时，脂质提升作用达到*高点。它将恢复正常。其中，甘油三酸酯的增加*强，其次是磷脂，游离脂肪酸和游离胆固醇，它们不影响胆固醇脂质。

　　6、胆固醇脂肪乳剂静脉注射：在电磁加热和搅拌下溶解胆固醇和猪油各3克，加入吐温803克并充分搅拌，然后缓慢加入5毫升丙二醇和沸水并充分搅拌，乳化形成100毫升。抽滤后，用显微镜确认乳液颗粒是均匀的，并且可以在7-8μm或更小范围内使用。向兔耳静脉注射5 ml/kg的血浆胆固醇和甘油三酸酯会立即增加。总胆固醇比正常增加了6倍，其中游离胆固醇主要是游离胆固醇，游离胆固醇与总胆固醇的比率为90％。之后，血浆总胆固醇逐渐降低，在6小时出现一个低峰，然后略有增加。 3-4天后，游离胆固醇与总胆固醇的比例接近正常水平（约40％），直到血浆胆固醇在7-14天后恢复正常。

　　7。未成熟大鼠的方法：由于牛奶中的高脂肪含量和甲状腺功能下降，未成熟大鼠的血清胆固醇通常是成年大鼠的2-3倍。当使用常规饲料代替牛奶饲料时，血清胆固醇迅速下降至正常成年大鼠水平。实验选择了25天大的泌乳白色大鼠（雄性和雌性），体重30-50 g，并观察了该药物与母鼠泌乳未分离的降低血液中胆固醇的作用。将该效果与对照组进行比较。通常认为这种类型的高胆固醇血症对甲状腺素及其衍生物非常敏感，但对某些胆固醇生物合成抑制剂不敏感。

　　8。其他方法：有许多因素可以诱发高脂血症和动脉粥样硬化。例如，动物的脑缺血，中枢神经系统的电刺激，高压力条件，鸟类中暴露于大量的雌激素和一氧化碳，以及球囊损害动脉壁中的内皮细胞。 高脂血症和动脉粥样硬化的各种动物模型的特征：除大鼠和仓鼠外，温血动物只要使用适当的方法，通常都有动脉粥样硬化斑块，可以形成病变。

　　⑴兔子是*早用于模拟高脂血症和动脉粥样硬化的动物，并且在许多情况下仍在使用。高吸收的外源胆固醇，在大鼠中高达75-95％，只有40％。消除高脂血症的能力很低。静脉注射胆固醇后，血脂可以持续3-4天，但大鼠只有12小时，而狗介于两者之间。只要给兔子饲喂高胆固醇血症饮食，就不需要其他因素。明显的动脉粥样硬化可在3-4个月内形成，类似于人体发生的病理变化，并且服用方便。用于测试的血液。但是，它也有一些缺点，例如需要达到高水平的血清胆固醇以形成斑块。此时，内脏器官容易发生脂质沉积，动物的寿命短，抵抗力低并且容易因继发感染而死亡。另外，兔子是草食动物，酯的代谢与人完全不同。实验表明，兔子的冠状动脉病变主要在心脏的小动脉中，而在人类中，它们主要位于冠状动脉的大分支中。

　　⑵白老鼠使用白老鼠建立高脂血症和动脉粥样硬化模型。它具有喂食方便，抵抗力强和类似人的饮食习惯的优点。所产生的病理变化与人类早期相似，并且不容易形成类似于人体的晚期病变，也容易形成血栓。正常大鼠中的平均血清胆固醇为92.67±1.87 mg％。仅在饮食中增加胆固醇并不容易引起血清胆固醇和动脉粥样硬化的增加。必须在饮食中同时添加胆酸，以增加胆固醇的吸收，这可能导致高胆固醇血症，例如添加抗甲状腺药。它可以进一步增加血清胆固醇。

　　⑶白老鼠用白老鼠制作实验模型的优点是易于生长和保存药物，但是由于采血不便且难以动态观察，因此很少使用。

　　⑷鸡是杂食性动物，其食物类型与人类相似。在日常饮食中简单添加胆固醇会形成动脉粥样硬化斑块。病变发展迅速，有时伴有斑块钙化和溃疡。

　　⑸鸽子与鸡相似。喂食很容易。在饮食中添加胆固醇会导致主动脉粥样斑块，从而导致心肌梗塞。由于鸽子的品种不同，动脉粥样硬化斑块的性质可能会非常不同。这可能是由于个体之间脂肪酶活性的差异所致。

　　monkey无论正常的血脂，动脉粥样硬化的性质和位置，临床症状以及各种药物的治疗效果如何，猴子的情况都与人类的情况非常相似。但是，进一步的研究表明，不同物种对动脉粥样硬化的敏感性不同。一般认为恒河猴比较理想，高脂饮食1-3个月后，血清胆固醇水平可达300-600 mg％，同时发现动脉粥样硬化，可能引起心肌梗塞。不仅在主动脉中发现动脉粥样硬化病变，而且在冠状，脑，肾和股动脉中也发现。

　　猪猪可能是研究动脉粥样硬化的理想动物模型。这是因为某些品种的老猪在喂完剩饭后会引起动脉，冠状动脉和大脑的血清动脉粥样硬化病变。它与人类病变非常相似。仅进食高胆固醇和高脂饮食可以在相对较短的时间段（9-18个月）内引起实验性动脉粥样硬化。此外，通过探针穿刺以及高胆固醇和高脂肪饮食可以迅速产生进行性主动脉和冠状动脉粥样硬化。猪模型的其他好处包括类人的解剖和生理学，相似的动脉结构，可用的几种已确认的变种，多胎，杂食性等，并且它们的大小各不相同，足以进行外科手术和临床评估。猪也特别适合研究应激源与动脉粥样硬化之间的关系。猪模型的缺点是它需要花费一定的饲养成本，并且人为地引起动脉粥样硬化需要脂质代谢或动脉损伤的基础不断变化。