挥发性麻醉剂 中国实验动物信息网 2020-12-17 530

　　背景：挥发性麻醉气体被用来诱导和维持全身麻醉，有快速诱导和快速苏醒的优点。对多数病人的外周器官有可接受的影响。在1275年，西班牙医生Raymond Lullus制造了一种挥发性液体，他称之为"甜蜜的硫酸-乙醚，后来被用作一种麻醉剂。几年后，一位美国内科医生Crawford W. Long发现，当其同事受伤时，如果有乙醚对其作用他们不会感觉到痛苦。在1842，Long进行的*次手术，使用乙醚作为麻醉剂，他的病人，接受颈部肿瘤切除术，没有报告疼痛。Long在1849发表了他的报告。在1846年10月16日，William T. G. Morton在马萨诸塞州总医院的操作竞技场首次成功公开进行乙醚麻醉剂的演示。在中风和延缓脑损伤的发展过程中，VA在很多医疗情况有优势如对中风患者，通过减少脑缺血损伤的数量，为脑中风患者提供广泛的医疗优势。或作为肾保护剂，防止缺血、再灌注损伤，降低血浆肌酐和减少肾坏死。其他一些挥发性麻醉气体如：异氟烷、地氟醚、七氟烷已经证实在手术过程中和手术后能通过减少和预防心肌缺血来保护心脏。然而，心肌抑制和血管扩张与VA的使用有关能导致手术过程中出现术中低血压症状，原因可能破坏心肌氧供需之间的平衡，导致心肌缺血。因此，许多临床医生对进行冠状动脉搭桥手术（CABG）患者选择限制或避免使用VA。例如，意大利心脏手术中心报道有40%的心脏患者使用VA，而冠状动脉搭桥手术（CABG）使用VA仅为25%。类似的是在调查VA的影响的一项分析发现：近一半的患者在心脏外科手术中，给予全静脉麻醉。

　　再者，在VA使用中发现，如果在心脏手术前，病人有严重的心脏缺血和心血管不稳定性，那使用VA会有更严重的后果。此外，吸入麻醉剂的快速诱导作用能延长QT间期，在急性心肌缺血时会引起室颤风险，需要患者多加留意。

　　该综述将专注于*近的实验室和临床数据获得的异氟烷，地氟醚和七氟醚作为吸入麻醉剂对心肌保护作用。也探讨关于吸入麻醉剂可能存在的与心脏相关的风险。

　　文献检索策略：本次审查的文献集中在挥发性麻醉药异氟烷、地氟醚、七氟醚。以下的搜索条件被用于每个挥发性麻醉剂：挥发性麻醉药和心血管保护，或心脏缺血，或心脏损伤或心脏毒性，或心脏缺血预适应，或细胞毒性，或心肌缺血、缺氧或心肌细胞，心脏出血，或心脏耐受，或心脏后处理，或心脏预处理，或心肌细胞凋亡，或心律失常。不用英语的文章被排除在外。现有的文献讨论了心脏保护作用的研究与临床医疗相关重点领域。

　　缺血预处理：缺血损伤是一种病理过程，当血液供应到一个特定区域的组织被中断时，发生氧气的需求超过氧气供应。在缺血的情况下，心肌继续发挥其糖原储存功能。然而，如果缺氧发生超过15?分钟会出现心肌组织坏死，将导致不可逆转的损害。预处理是对一个器官或组织中造成一定程度损伤的过程，但是这种损伤会在发生更大损伤的过程中对组织提供保护。通过诱导一个短周期的缺血"心肌细胞在几秒钟内减少收缩次数，并在几分钟内停止收缩" 通过心肌细胞节能，有助于保护心肌组织减少组织坏死的量。心脏缺血预适应可能会导致致命的后果，因为对心脏的损伤对机体其余部分有直接的影响，导致所有器官系统的血液供应中断，这会导致脑损伤、肾功能衰竭，肺水肿等。临床研究表明，缺血预适应可以减少心肌缺血后的心肌梗死面积。这个概念是在1986年首次提出，默里和同事们证明了犬缺血预适应心肌梗死面积从对照组的29%减少至接收冠状动脉闭塞缺血预适应组的7%。在缺血事件组成的一个40分钟的动脉闭塞前犬只进行了短暂的冠状动脉阻塞（4-5?min）。Murry等人观察到梗塞大小减少22%。提示缺血预适应的保护机制。

　　另外还研究几个细胞内信号传导通路相关的缺血预处理现象。所有这些途径的主要目标似乎是三磷酸腺苷（ATP）-敏感性钾通道（KATP）?+?。KATP通道位于线粒体内、细胞膜和心肌细胞的核膜，并在大脑中发现，胰腺β细胞、骨骼、平滑肌和神经中也有发现。开放的线粒体KATP通道导致产生的活性氧的（ROS）生成，激活下游的蛋白激酶，导致心肌保护作用。它已被证实： ROS的初始增加激活细胞因子通道如蛋白激酶C（PKC）通道、酪氨酸激酶（TK）通道。这会导致线粒体KATP通道开放导致ROS减少。因此，因缺血刺激引起的活性氧的初始增加会导致通道的开放进而减少ROS。此外， KATP通道的激活和表达缩短动作电位时间和节约能量，这是由心脏组织的保护作用。

　　再灌注损伤：缺血损伤会导致再灌注损伤，当血流量被贮藏到缺血区。再灌注的过程会导致严重的钙积累-由于细胞膜损伤-导致线粒体通透性转换孔开放(mPTP)。这会导致线粒体膜的崩溃，解偶联氧化磷酸化，导致ATP耗尽和细胞死亡。由于缺乏氧气，缺血在心肌细胞代谢中导致黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转换。黄嘌呤氧化酶会产生次黄嘌呤的积聚。再灌注时，次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶代谢，导致ROS生产过剩。这种现象可能会导致已经损坏的组织产生超氧自由基，从而进一步破坏这个组织，导致不可逆的收缩功能障碍。

　　挥发性麻醉药预处理：麻醉药的使用会激活一些相同的通道，导致缺血预处理的保护机制。Zaugg et al.证实暴露挥发性麻醉药（异氟醚或七氟醚）对以剂量依赖的方式（类似于缺血预处理）比心肌缺血更有利减少心肌缺血损伤。通过KATP阻断剂5-HD（线粒体KATP阻断剂HMR-1098）和（细胞膜KATP阻断剂）使用以及KATP通道激活剂，二氮嗪，他们能够证明异氟醚和七氟醚主要的线粒体KATP通道但不影响心肌细胞膜KATP通道。Zaugg 和同事解释七氟醚和异氟醚导致线粒体KATP通道激活类似在缺血预处理 看到的一致。这同一研究小组发现，与无效对照剂预处理相比，使用七氟醚冠脉搭桥术后的结果有明显改善，降低晚期心脏缺血和充血性心力衰竭的发生率。然而，目前还不清楚，挥发性麻醉预处理的效果影响是附加在闭塞性脑缺血预处理效果上的。Warltier et al.研究显示出当在冠状动脉闭塞前进行VA，冠状动脉闭塞15分钟后，VA显示出更好的心肌恢复功能。在这个实验中犬使用氟烷或异氟烷麻醉，它们的心肌功能在再灌注5小时后恢复到基准值。未进行麻醉预处理的犬心肌功能下降50%。进一步的研究表明类似的缺血心肌保护功能和采用七氟醚地氟醚与安氟醚型心肌功能障碍。对兔的心肌研究表明地氟烷是心肌损伤预处理*有效的挥发性麻醉剂，而七氟烷没有类似的重要功效。及氟烷和异氟醚预处理诱导相同的心肌保护作用。然而，在其他模型中七氟醚预处理也对心肌提供保护作用。

　　额外的机制似乎参与由于缺血预处理引起的心肌保护。这些机制包括Akt和ERK 、ROS信号通路。已确定将参与的渠道：MPTP，心肌细胞膜KATP通道，以及线粒体KATP通道。

　　机械途径：几个关键的信号转导机制，已被确定作为介质。包括KATP通道活化预处理保护作用的介质和细胞因子调节剂，MPTP调制通路（Akt／PI3K）。在缺血预处理中，KATP被确立为心肌保护介质，已经在挥发性麻醉药预处理中被研究。已经证明：线粒体KATP通道的开放导致ROS的生成。在利用大鼠骨小梁的研究中， de Ruijter et al. 表明七氟醚的心肌保护作用是通过PKC的激活，从而导致线粒体KATP通道开放。大鼠骨小梁缺血60分钟再灌注，然后?，主动力的恢复作为心肌梗死（MI）后心功能测量的手段。七氟烷提高了主动力恢复到67%，而在对照组中，仅为28%。然而，当使用KATP通道抑制剂（5-HD）伴随七氟醚一起使用时，主动力恢复仅为31%，而活性氧清除剂和七氟醚一起使用时，主动力恢复仅为33%。这一数据表明KATP通道和ROS均参与七氟醚的心肌保护机制。 根据Marinovic et al.报告显示：心肌细胞膜KATP通道是一种预处理的效应器，而线粒体KATP通道是感受器和效应器。这是建立在大鼠心肌细胞异氟醚预处理组在线粒体和细胞膜KATP通道抑制剂的管理，在七氟醚预处理组给予5-HD其心肌保护作用减弱，但是在 HMR-1098组没有观察到相同现象。然而，如果HMR-1098应用在实验过程中，而不是在预处理，其没有保护作用。

　　Piriou et al.指出，KATP通道也与MPTP有关联。这项研究表明缺血预处理和VA预处理延迟MPTP通道的开放。延迟MPTP通道的开放是保护因为mPTP通道的开放导致的线粒体基质肿胀，其导致线粒体膜塌陷，解偶联电子传递链、释放细胞色素C和其他凋亡因子如Bax、Caspase-9和ATP。给予5-HD废除了钙诱导MPTP通道开放的改善型耐受性。这表明MPTP和KATP通道之间可能的联系。

　　另一个途径，已被临床确定的有心肌保护作用的是Akt / PI3K信号通路，这是一个细胞凋亡的关键细胞内信号通路。Raphael et al. 研究了VA心肌保护功能中，Akt／PI3K信号通路的作用。采用TUNEL法进行DNA片段检测表明异氟醚预处理显著降低凋亡细胞的百分率。此外，在缺血和再灌注期间Akt和磷酸化Akt（活性Akt）的表达显示：磷酸化Akt的表达显著高于缺血再灌注和异氟醚预处理组的数量。而LY294002（PI3K抑制剂）和wortmannin的使用导致Akt磷酸化的抑制作用。此外，随着wortmannin和LY294002使用废除麻醉药预处理的心肌保护作用，表明磷酸化Akt有心肌保护作用。

　　细胞外信号激酶（ERK）通路已与VA预处理引起的心肌保护相关联。Toma et al.研究表明：地氟醚预处理能诱导ERK的磷酸化（ERK活性形式）；大鼠心肌缺血和再灌注实验中。在地氟醚预处理组，MEK / ERK1 / 2抑制剂PD98059同地氟醚一起使用，消除了其心肌保护功能。这点表明MEK/ERK1/2作为VA心肌保护功能的调制器优于损伤。免疫印迹分析显示：在心肌梗死10钟后，使用地氟醚有早期ERK的磷酸化的增加。已经证实，ERK1 / 2是PKC介导效应的下游效应器。并且发现：ERK的磷酸还不受PKC依赖。免疫印迹发现：给予大鼠Calphostin C（PKC抑制剂）不影响ERK1 / 2的磷酸化。这些结果说明ERK1 / 2的激活剂与单一剂量使用地氟醚作为心肌保护保护，但是使用额外剂量能减少这种心肌保护功能。突出VA预处理，有心肌保护功能。*后，文献表明，ERK1 / 2的激活依赖于PKC。

　　此外，VA的预处理发现：Ca2 +流量已与心肌保护功能以及核因子B（NF-κBκκ）参与有关。通过荧光法测量钙离子浓度显示：用七氟烷预处理组，能改善冠状动脉血流和减少钙离子负荷。再者，免疫印迹发现：七氟烷预处理组能减少肌浆网Ca2 +???循环蛋白的破坏。收缩期Ca2+的减少导致的结果是由于再灌注损伤引起的心肌保护作用，它导致不可逆的损伤是Ca2+过量。在缺血再灌注后Ca2 +的积累，会导致NF-κB的激活，导致炎症介质释放。进一步的研究表明，在心肌缺血再灌注模型的心肌缺血再灌注模型中的钙循环蛋白的保护，Konia et al. 研究表明使用七氟烷预处理组NF-κB抑制剂，小白菊内酯（(IF-κB抑制剂）被使用用来防止NF-κB的激活。得出的结论是， NF-κB抑制剂比七氟醚更大的缺血后心肌保护功能；七氟醚组展出19%的梗死面积；小白菊内酯组展出18%的梗死面积，七氟醚?+小?白菊内酯组展出10%的梗死面积，对照组59%心肌梗死面积。麻醉预处理NF-κB参与需要进一步研究和麻醉预处理功能。

　　临床研究：随然在实验室演示中麻醉预处理有心肌保护作用，但是这些心肌保护功能是否也能应用于临床实践是这个问题的关键。心脏手术是一种适用于研究VA预处理的模型，然而在心脏手术过程中其他麻醉药的使用也可以提供保护，导致VA是否有临床心脏保护作用还不是很清楚。临床试验评估表明：对心外科手术患者进行VA预处理，尤其是冠状动脉搭桥术（CABG）的患者，其中一些支持VA有益作用如降低心肌梗死，心肌肌钙蛋白释放、住院天数和患者死亡。例如，在涉及CABG患者的研究，Guarracino et al. 和 Meco et al. 发现：同全身静脉麻醉相比，地氟醚使用组有较少术后心肌损伤生物标志物的升高。相反，De Hert et al.实验同接受全身静脉麻醉相比，没有发现接受地氟醚或七氟醚预处理患者在术后心肌损伤生化指标的差异。然而给予VA预处理的患者有减少的住院时间和较低的1年内死亡率。在一项超过10000例心脏手术患者的回顾性研究中，使用VA预处理的接受心脏手术患者有良好的预后结果。然而，在术前有严重的心肌缺血或心血管不稳定的患者中，VA的使用同全身静脉麻醉相比有较差的的效果。

　　Bignami et al提供了额外的证据表明VA预处理的患者对其心脏外科手术中有好处。他发现进行心脏外科手术的病人使用VA后有较好的术后效果。这一分析表明在一定程度上使用VA对患者预处理是有好处的。Amr et al.发现CABG患者缺血预处理和异氟醚预处理均比全身静脉麻醉冷血停搏液有更好的心肌保护功能。进一步的研究表明：VA预处理对CABG患者有益处，远程缺血预处理与使用VA预处理对心肌有保护功能，而使用丙泊酚没有。一个国际共识会议提供专家支持意见：心脏手术患者使用VA预处理对其血流动力学有稳定作用。作为一种手段，以减少心肌损伤和死亡。这一共识的结论是：进一步扩大对进行心脏手术病人使用VA预处理是由必要的。

　　一些研究已经使用了人的心脏组织来检查VA预处理的好处，以及确定类似的机械途径包括其引起的动物研究。一些关键的信号转导机制已表明：使用药物的拮抗离子通道参与到麻醉预处理过程。 Jiang et al. 用人的心室肌细胞不适合移植，来研究人体组织的线粒体KATP通道活性。通过对细胞提供5-HD表明在缺血性损伤过程中在人类和动物的心肌细胞线粒体KATP通道是都有参与。在治疗组，使用了5-HD能 减弱KATP离子通道活性。在其他组，异氟烷增加线粒体KATP通道的活性和增加对照组的峰值电流，表明临床VA预处理后KATP通道的功能。进一步的临床研究表明，ROS参与麻醉预处理心肌保护作用。因此，他们研究了外源过氧化氢在其设备中的作用。首先，ATP抑制了线粒体中KATP通道。再者，给予过氧化氢导致了KATP通道的激活（尽管持持ATP），体外实验中表明ROS影响了人线粒体中KATP通道。

　　在一个体外研究中，成年患者接受心脏手术使用右心房附件， Mio et al.探讨了使用VA预处理后的机械效果。他们建议，KATP通道参与吸入麻醉药预处理的心肌保护功能，其结果表明异氟醚减少应激诱导的细胞死亡和维持线粒体功能。异氟醚保持线粒体氧消耗量，它有丙酮酸激发，并由二磷酸腺苷加速。线粒体耗氧保存表明异氟醚对心肌缺血的保护作用。此外，他们指出，异氟醚的心肌保护通过心肌细胞膜KATP机制。HMR-1098的使用减少了异氟烷的心肌保护功能，从21%个细胞死亡百分比（不使用HMR-1098）与41%种细胞死亡百分比（使用HMR-1098）暗示了KATP通道参与心肌保护。

　　Hanouz et al.采用体外培养的人右心房小梁，研究了与七氟醚和地氟醚预处理活性氧在心肌保护方面的作用。观察了收缩力的恢复研究中，对照组、七氟烷预处理组和地氟烷预处理组。收缩恢复力在七氟醚组明显提高（从53%到85%）和地氟醚组（从53%到86%）。使用MPG（ROS清除剂）防止收缩恢复力：在地氟醚?+?MPG组，心肌收缩力改变从53%到48%在七氟醚?+?MPG组收缩力从53%变为56%（同对照组）。由于MPG的使用剥夺了地氟烷和七氟烷组心肌收缩力的恢复，他们认为ROS在VA预处理引发的心肌保护机制中发挥作用。通过体外实验研究，对人体组织中的心肌保护作用的信号转导机制进行了评估。然而进一步的体内研究是必要的，明确建立VA预处理作为治疗选择对心肌缺血患者的心肌有保护作用。

　　气体麻醉剂对心脏的副作用 给予常规麻醉浓度，所有VA有临床相关的心肌抑制作用。使用VA有助于视力保护，但是对有明显心功能不全的患者使用VA要多加考虑。

　　此外，心肌抑制作用，在使用临床相关VA浓度时，能引起血管扩张，导致缺血性心脏病患者血流动力学不稳定。此外一些研究表明，VA的使用会导致QT间期的延长。这是由于QT间期的延长增加了心率失常的风险。QT间期是心电图中代表心脏的电活动周期中心室除极和复极部分。延长QT间期增加尖端扭转型室性心动过速病人的风险，这可能导致心室颤动，在使用VA麻醉药的报道中报道过。尽管如此，患者使用VA被称为安全的已知QT延长综合征。此外，尽管有研究表明，VA使用能延长QT间期，在10535个冠状动脉旁路移植术患者给予七氟醚同使用丙泊酚麻醉相比，有较低的室性心律失常的发生率。其他经历冠状动脉旁路移植术患者没有报告使用VA预处理后室性心律失常增加。此外，动物研究表明，VA的前或后处理提供了一种抗心律失常的作用。然而，在病人的条件可能诱发心律失常或血流动力学不稳定，如术前严重的心肌缺血，当使用VA预处理给予心脏保护功能时，需要更加谨慎。

　　无心肌保护功能：angrillo et al. *近发现，在非心脏手术中，VA预处理没有心脏保护功能。这项研究表明，非心脏手术患者没有任何的肌钙蛋白释放减少。