肿瘤基因 中国实验动物信息网 2020-12-16 685

　　与正常细胞相比，癌细胞的分裂速度相当快，这样“粗制滥造”的产品，其基因组“质量”却相当稳定——它们是怎么做到的？丹麦哥本哈根大学Hickson教授团队与浙江大学医学院附属二院-浙江大学呼吸疾病研究所沈华浩教授团队通过合作研究，首次发现肿瘤细胞在有丝分裂期存在DNA复制行为，这是肿瘤细胞维持基因组稳定性的关键。

　　经典的细胞分裂理论告诉我们，一个完整的细胞分裂周期分为：复制前期（G1）、DNA复制期（S）,复制后期（G2）和有丝分裂期（M）。学术界普遍认为DNA复制只能发生在细胞周期的S期。

　　“我们在肿瘤细胞上发现了这一经典理论之外的有趣现象。”共同*作者、浙大医学院教授应颂敏说。正常细胞的分裂遵循经典的细胞分裂周期理论，在S期完成DNA复制。“这好比工人扎扎实实工作8小时，产出的是质量过关的产品。但是，肿瘤细胞有另外一套机制。它在‘规定动作’的S期快速进行DNA复制，本来8小时要干完的活，6小时就干完了，这样势必‘偷工减料’，因此留下了很多DNA的损伤，这让DNA变得很不稳定，它们比正常细胞更容易受伤。”研究首次发现，有丝分裂期，癌细胞也存在DNA复制行为。“肿瘤瘤细胞白天活儿太糙，还有很多剩下的，所以只能晚上加班。”

　　应颂敏说：“我们还发现，有丝分裂阶段的DNA复制，是肿瘤细胞特有的，而且对维持肿瘤细胞基因的稳定性特别重要。”

　　英国皇家学会院士Ian Hickson教授指出，有丝分裂期DNA复制的发现，对许多领域的研究，包括核酸修复、复制和癌症研究将产生重要影响。丹麦哥本哈根大学刘英教授提出，这项研究的重要性在于解决了该领域内一个长期悬而未决的科学问题。共同通讯作者之一、浙大医学院沈华浩教授指出，近年来肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高，本项研究发现的肿瘤细胞特异性依赖的信号通路，为将来的肿瘤靶向治疗提供了一个新的潜在治疗靶点。“如果能想办法中止肿瘤细胞在有丝分裂阶段的DNA复制，就能通过削弱肿瘤细胞DNA的稳定性而控制肿瘤细胞的增殖。”

　　据悉，在本研究成果的基础上，浙江大学呼吸疾病研究所目前正在进行多个研究项目，进一步深入研究DNA损伤修复的分子机制以及其对慢性气道炎症和肺癌的病理调控作用。本研究受优秀青年科学基金（81422031）、浙江省杰出青年科学基金（LR14H160001）以及国家临床研究中心项目（2013BAI09B09）的支持。

　　来自丹麦哥本哈根大学、浙江大学医学院的研究人员发现，在有丝分裂过程中复制压力可激活普通脆性位点DNA合成。这一重要的研究发现发布在12月2日的《自然》（Nature）杂志上。

　　浙江大学医学院副院长、“长江学者”特聘教授沈华浩（Huahao Shen），及哥本哈根大学的Ian D. Hickson教授与Ying Liu 副教授是这篇论文的共同通讯作者。

　　在细胞生长繁殖周期中，DNA复制是遗传的中心法则，DNA复制过程的正确进行是保证遗传物质稳定传递的关键，而DNA复制过程的任何差错都可能导致遗传物质突变或缺失，诱导或促进肿瘤发生。癌基因激活诱导的DNA复制压力往往容易造成染色体脆性位点发生断裂，是肿瘤形成的一个重要驱动因子。

　　脆性位点是指在有丝分裂早期染色体易形成缺口或是断裂的位点特异性区域（延伸阅读：PNAS：绘制全基因组“脆性位点”图谱 ）。通常脆性位点在体细胞中是稳定的，但它们在许多的癌细胞和某些神经性疾病细胞中经常发生缺失或重排，表明它们的失稳与这些疾病的发病存在密切关联。

　　脆性位点可分为普通型(CFSs)和罕见型两种。普通脆性位点可以在所有个体中出现，是染色体的一个基本特征，而罕见脆性位点则只出现在不到5%的人群中。CFSs是难于复制的位点，当在细胞遭受复制压力时，其在中期染色体上表现为缺口或断裂（称作为CFS‘表达’）。MUS81–EME1结构特异性核酸内切酶促进了复制压力后CFSs上染色体缺口或断裂的出现。

　　在这篇Nature文章中，研究人员证实细胞进入到有丝分裂前期触动了MUS81招募至CFSs处。MUS81的核酸酶活性可促进CFSs位点POLD3依赖性的DNA合成，由此抑制了染色体错误分离和不分离。研究人员认为有丝分裂早期不完全复制位点试图凝缩触动了人类细胞CFS位点结束DNA复制。鉴于在显示高水平染色体不稳定(CIN+)和复制压力的非整倍体癌细胞中，这种POLD3依赖性有丝分裂DNA合成增强，这一POLD3依赖性信号通路被利用来对抗了高水平的复制压力。由此，研究人员提出靶向这一信号通路有可能是一种新的潜在的抗癌治疗策略。