简介:临床前心衰大动物模型(HF)在将基础科学研究成果转化为新疗法和新设备的开发和临床批准中起着重要作用。事实证明,这些心血管事件和导致心力衰竭的危险因素的复杂结合使这些患者难以开发新的治疗方法。这篇*新评论介绍了HF猪,绵羊和狗模型的历史和*新研究,并概述了现有方法和生理表型。通过对食品和药物管理局批准的*新设备的概述以及用于支持研究与开发以及安全性和/或功效测试的临床前HF动物研究的概述,对大型动物研究取得临床成功。还强调了重要性。 HF动物研究用于支持发展以及安全性和/或功效测试。很有可能使用大型的HF动物模型,确定潜在临床状况的新机制,改善动物研究的生理和经济转化,并成功治疗人类HF可以用来数十年来,
心力衰竭(HF)的复杂性一直挑战着科学界。已经详细研究了驱动HF的病理生理机制的许多方面。然而,疾病的异质性限制了该领域的治疗进展。毫不奇怪,心力衰竭的患病率以惊人的速度持续增长。心力衰竭的一个重要特征是心脏无法为身体提供足够的血液,这可能导致患者的生活质量下降。在过去的三十年中,HF诊断已发展为两大类:1)降低排放率(HFrEF)的HF,其特征在于静态排放率(EF)≤40%,通常称为收缩。 HF;以及2)静态EF为50%或更高的节省辐射的HF(HFpEF)传统上称为扩展HF。*近,在该地区引入了第三种类型的心力衰竭,称为中频EF HF。它具有40%至50%范围内的休眠EF。由于多种风险因素(缺乏体育活动),合并症(肥胖,高血压,2型糖尿病,慢性肾脏病)以及与心力衰竭相关的疾病调节剂(年龄,性别)的综合原因,难以改善治疗选择将会。这些困难的原因是缺乏理想的动物模型以及无法可靠地重现人类HF常见的大多数病理生理特征。鉴于心肌功能和能量消耗的主要决定因素(例如左心室(LV)壁张力,心率和血管壁空间)与人相似,因此它适用于心力衰竭的大型动物模型(猪,绵羊等)。临床益处有所改变。除了使用临床前的大型心脏衰竭动物模型来发现新的综合征机制并开发和/或测试用于治疗心脏衰竭的新治疗方案外,这种高度流行的心血管系统了解您需要帮助改善对疾病的接触。*新评论概述了在大型动物中开发的几种心力衰竭模型的现有方法和生理表型。
压力超负荷引起的HF:
系统性高血压引起的主动脉瓣狭窄或慢性压力超负荷*终可导致心力衰竭。随着时间的流逝,克服后负荷的慢性升高所需的连续心肌活动经历了结构,生理和分子变化,这些变化可导致病理性心脏重塑。触发。此外,包括心脏,大脑,骨骼肌和肾脏系统在内的许多器官的血管功能障碍也可能受到不利影响,导致进一步的心血管功能障碍。心脏进入代偿阶段以维持正常功能(通常由EF测量)。其特征是左心室肥大,心肌硬化增加,心肌舒张减少,左心室充盈压增加,肺充血和心脏储备减少。过渡到功能补偿阶段的患者通常表现出与HFpEF相似的症状和体征。考虑到许多心力衰竭患者患有高血压和/或主动脉瓣狭窄的事实,因此需要加强对这些病理机制如何促进疾病发展的认识。已经开发出许多大的超负荷引起的心力衰竭动物模型。这些模型中的许多模型都将诸如肥胖,2型糖尿病和慢性肾脏病等特征纳入整体设计中,以解决临床综合征,传统的HF生理特征(肺充血,呼吸窘迫等)和运动障碍。更完全模仿。抵抗性)。因此,已在猪,绵羊和狗中使用了诸如经胸主动脉收缩,肾绷带和肾微栓塞术之类的手术技术来建立压力超负荷引起的心力衰竭的动物模型。 ..还使用了基于高盐饮食(例如醋酸脱氧皮质酮)的内分泌干预措施。经胸主动脉融合尝试通过收缩主动脉来重建主动脉瓣狭窄,从而导致局部心肌后负荷增加。每种情况的严重程度取决于主动脉收缩的位置(例如升主动脉和降主动脉)。与在主动脉瓣狭窄中观察到的情况类似,主动脉区增加左心室的主动脉压力梯度,诱发同心的左心室肥大,增加心肌硬度,并损害心肌舒张。然而,主动脉融合不能再现主动脉瓣钙化和纤维化。它也不能显着增加沿主动脉长度的血管的刚度,这在人的主动脉瓣狭窄中很常见。肾脏包扎,肾微栓塞和醋酸脱氧皮质酮丸的移植通过神经体液激活引起系统性高血压。尽管有效,但无法使用这些方法,因为它们无法整合通常会导致高血压的遗传因素,并且无法使用超生理剂量的盐。 ..考虑到这些一般的优点和缺点,下一节将介绍压力超负荷导致的现有大型HF动物模型,并着重于与每只动物相关的生理和分子表型。猜测。主动脉凝血模型:在没有合并症的情况下,几项不同的研究检查了猪的主动脉带。使用收缩压梯度为60-70 mmhg的收缩压梯度来缩小45日龄约克郡猪的升主动脉,从而导致心脏压力超负荷。在这些动物中,传统的心力衰竭实验迹象包括不到一半的主动脉结节动物有100-2000 ml的腹水。同时,观察到左,右心室肥大的体征,并伴有舒张功能障碍,表现为舒张末期压力升高(EDP),这取决于疾病的严重程度。使用50或70 mmHg的收缩压梯度在3和8个月大的尤卡坦小型猪中诱导慢性压力超负荷以诱导HF,HF在升主动脉中持续6个月。在此模型中,实验性心力衰竭的典型症状包括左心室钠利尿钠肽mRNA水平升高和肺部重量增加。这些动物的分子和生理表型*让人联想到HFpEF。这包括总体中央花瓣增大,正常静息EF,舒张功能障碍(舒张末期压力-容积关系增加,舒张早期和晚期舒张力受损,心肌细胞钙治疗等)。将会。变化),纤维化增加了细胞外基质(ECM)调节,线粒体功能障碍和疾病症状中的性别差异的变化。该模型还显示出包括脑部和周围血管床在内的冠状血管中明显的血管功能障碍迹象。
使用猪主动脉区开发的HF的其他模型包括Ishikawa等人的研究。在约克郡猪的升主动脉(10至13公斤)上连接了一条内径为12厘米的定制橡皮筋,Ishikawa等人对其进行了3到5个月的跟踪。这些动物没有表现出心力衰竭的历史实验体征,但有EF保留,舒张功能障碍(舒张末期压力-容积关系增加,起搏时EDP增加)和左心室肥大。并显示纤维化增加。 Yarbrough等。在约克郡猪的升主动脉上使用充气袖套。每周给袖带充气5周,以逐渐收缩升主动脉。*终的测量结果包括舒张功能障碍(LVEDP和tau升高),纤维化增加,局部心肌硬度和ECM调节生物标记物(MMP-7和-14、TIMP-1和-4)。伴随的压力梯度显示为66 mmHg。与级别有关。这种更为急性的心肌超负荷模型也不能提供传统的心力衰竭指标。
*近尝试通过将西方饮食(10个月)与使用主动脉瓣狭窄的慢性压力超负荷(6个月; 70 mmHg收缩压力梯度)相结合来研究心力衰竭的异质性。美国国家心肺血液研究所HFpEF工作组*近将其列为研究HFpEF异质性的多点模型。这些动物表现出经典的HF实验性标志物,例如肺重量增加和许多与HF相关的疾病。基因诱导的遗传特征。在临床和分子上已观察到明显的炎症和代谢异常(肥胖,胰岛素抵抗,血脂异常),被认为是HFpEF的主要原因。分子和生理学表型是同心的左心室肥大,EF正常,舒张功能障碍(舒张末期压力-容积关系增加,舒张早期和晚期张力受损),ECM组成变化,线粒体功能障碍。它还可能导致HFpEF。
与猪模型相比,在绵羊压力诱发的心力衰竭模型中,收缩功能障碍的发作通常先于舒张功能障碍的发作。由压力超负荷引起的犬心力衰竭的急性和慢性模型已被广泛使用40多年。随着时间的流逝,狗模型的使用已下降。这是由于狗的侧支循环广泛。这与其他大型动物(例如人和猪)的侧支循环完全不同。
因心肌梗塞而导致的心力衰竭:
与异常心功能不全相关的心肌细胞死亡是心肌梗塞(MI)的主要特征,*终可能导致HF。此灾难性事件是由于部分或完全阻塞一个或多个冠状动脉而发生的,从而阻塞了心肌各个区域的血流。正确识别由缺血引起的不同类型的心肌梗塞对于优化患者治疗以及寻求模拟急性心肌梗塞的发展和随后的心力衰竭的翻译研究都非常重要。这是一个重要的考虑因素。在这方面,MI的一般定义受MI的驱动,包括生物标志物(例如心肌肌钙蛋白水平),病理特征(例如水肿,糖原含量降低和线粒体异常)以及心电图(例如心电图)。*近根据主要临床预测进行了更新。例如,新的ST段抬高),超声心动图,放射性核素成像或共振磁共振成像(例如游离心肌壁破裂或二尖瓣关闭不全)。心肌梗塞后心脏的结构,功能和代谢特征表明收缩装置破裂,线粒体损伤,内皮功能障碍和细胞死亡增加。与HF的进展一致,MI诱导的HF动物模型显示出早期缺血,随后的心输出量和EF降低,与正常或壁厚降低相关的心室扩张以及局部缺血性纤维化。这将是一个功能。 ,神经激素系统被激活,心脏的储备能力降低。 MI诱发的HF的实验模型包括缺血/再灌注(I/R),由冠状动脉结扎或冠状动脉狭窄引起的不可逆性冠状动脉闭塞以及冠状动脉微栓塞。 ..每种技术均包括临床特征,包括在由心肌梗死引起的HFrEF患者中观察到的中枢和外周改变。导致再灌注损伤的分子机制是突然的心律不齐,钙超载,心肌奇观引起的氧化应激以及微血管和内皮功能障碍。这种方法*常用于可逆结扎或可充气血管生成球囊的左前降支冠状动脉(LAD)或左回旋冠状动脉(LCx)中。尽管历史上一直在I/R研究中使用狗,但是狗心脏广泛的冠状动脉侧支循环显着减少了该模型的使用。在猪和羊中,I/R方法的优点是可以预测大小,并使用与人冠状动脉相似的相似性,例如总体解剖结构和缺少现有的侧支血管。包括就地产生梗塞。猪和羊I/R模型的弱点是明显的心律失常易感性,以及由于胃肠道的解剖结构不同而导致的超声技术难以对心脏成像,而这取决于灌溉。包括在内。通过缝合结扎或牙釉质收缩剂可实现不可逆的冠状动脉阻塞,而无需再灌注。冠状动脉缝合结扎术是急性心肌梗死的直接方法,Ameloid收缩器可以模拟由冠状动脉狭窄引起的心肌梗塞。*后,冠状动脉微栓塞是微球的连续输注,可以快速和/或随时间推移进行。冠状动脉微循环中动脉粥样硬化斑块的积聚使微栓塞的发生率增加了20%至79%,这也可能是由PCI引起的。破坏冠状动脉粥样斑块的破裂,糜烂或钙化结节可释放有害物质,并在远端冠状动脉微循环中积聚,从而引起血管收缩,炎症和潜在的微梗塞。有性。当前,在没有明显的冠状动脉闭塞的情况下,动脉粥样硬化导致心肌血流减少的临床证据,心肌梗塞的发生被归类为没有冠心病的心肌梗塞。动脉粥样硬化的斑块破裂继之以冠状动脉微栓塞可损害心肌收缩力并增加主要由肿瘤坏死因子-α介导的炎症。持续的栓塞会导致血栓复发,并可能导致心肌梗塞。该技术可以模拟心肌缺血的慢性影响,这种影响随着时间的推移逐渐增加,但是由于其控制多个栓塞和整个冠状血管树的阻塞程度的能力有限。 ,梗塞的一致性和可重复性可能很高。难。此外,该模型可引起心肌梗塞和重塑部位,从而导致评估过程中的变异性和差异。
心律失常性心力衰竭:
心律失常与心力衰竭之间的病理相互作用已得到确认。在确诊的心力衰竭病例中,心律不齐和心力衰竭的发生率和/或死亡率增加。*近,心律失常引起的心肌病已被提议作为一种更全面的方法来研究电生理病理学对整体HF综合征的各种影响。不论有无EF,心源性猝死是HF死亡的重要原因,心动过速在HF发生中的作用一直是人们关注的焦点。尤其是,如房颤(AF)这样的室上性心律失常可使HF的风险增加三倍。与人类综合症一样,在心律不齐诱发的心肌动物模型中,HF的发展涉及心室扩张和壁厚减少,随后随时间推移出现心输出量和EF。持续减少,神经内分泌系统被激活,钙稳态显着受损。心律失常的实验模型的特征在于慢性快速起搏周期,主要表现为起搏器的解剖位置。在心动过速模型中,起搏器植入右或左心室,而心房纤维化的动物模型通常从心房位置刺激心肌的病理起搏。有趣的是,心律失常引起的心力衰竭模型包括起搏刺激结束后心肌功能和结构的接近完全恢复。以下是这些技术的一些重要注意事项: 1)同一心脏内心肌的结构和功能的变化。靠近起搏器有很大的不同。 2)心力衰竭的发生与起搏的频率和持续时间直接相关。此外,心房起搏已显示不能维持慢性心房纤维化超过2-8周,通常需要使用传统的心脏药物,例如β受体阻滞剂和强心甙。
HF大动物模型转化效果:临床成功的重要组成部分?
大型的心血管疾病的临床前动物模型是必不可少的。尽管临床前损失率仅为35%,但这种高失败率仍在发生,在动物研究中的高水平成功可能是“愚蠢的”。 ..有些与动物研究的临床无能力进行临床翻译有关,包括从方法学上有缺陷的动物研究中得出的过于乐观的结论,这些结论不能完全反映人类疾病的动物模型。已经提出了因素。还需要一个大型的病理生理动物模型来通过以下方式提高转化能力:1)促进临床递送,支持设备的成像和测试; 2)有价值的毒理学和提供生物分布信息; 3)提供相关的生理输入指导在精密医学中有用的临床风险计算和基于组学的评估。大型动物模型的支持数据通常是将新药和新设备免于研究试验的过程的重要方面,并获得了FDA的批准。 FDA评估,监管和批准各种医疗产品,包括动脉内球囊泵(IABP),轴流泵,左心房至股心室辅助设备以及用于心力衰竭患者的机械循环辅助设备。 ..这些设备在机械上支撑心肌,提供短期的全身血流动力学支持,并在缺血事件并发心源性休克或高危PCI的情况下*大程度地减少心肌负荷。在急性心肌梗死或室性心律失常的猪模型中研究了串联心脏对血液动力学和心脏形态的影响。
结论:临床前大型动物模型在新的心血管疗法的开发和临床批准中起着重要作用,并且还在不断扩大。动物研究的生理学和经济性越来越多地使用大型HF动物模型,以发现心力衰竭的新机制,提供新疗法的安全性和有效性,并成功治疗人类心力衰竭为提高盈利能力提供有价值的信息具有重要的潜力。