动物实验 中国实验动物信息网 2020-10-09 359

　　蛋白质的错误折叠和聚集是许多神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，克罗伊茨费尔德-雅各布病和亨廷顿氏病）共有的病理特征。先前的研究表明，α-蔗糖具有病毒特性，但尚不清楚α-蔗糖聚集体的差异是否解释了不同的病理机制。在*近的研究中，TMIMS的Suzuki等人阐明了可能的分子机制来解释由不同的α-突触核蛋白类型引起的不同病理特征。首先，Suzuki等人制备了重组α-突触核蛋白单体，并在存在或不存在盐的情况下在生理浓度下搅拌以产生两种类型的α-突触核蛋白。原纤维（+）和（-）均衍生自相同单体。接下来，将α-突触核蛋白原纤维（+）和α-突触核蛋白原纤维（-）注入野生型小鼠的纹状体中，一个月后，检查磷酸化的α突触。核蛋白沉积物的积累与患者大脑中的积累相似。他们发现，α-突触核蛋白原纤维（-）诱导小鼠大脑中的α-突触核蛋白异常沉积，而α-突触核蛋白原纤维（+）引起α-突触磷酸化。

　　为了进一步研究神经元中病理性α-sinucrane聚集体形成的差异，Suzuki等人比较了两种α-sinucrane菌株并在原代小鼠皮层神经元中诱导了种子依赖性α-正丁烷的聚集能力。他们观察到磷酸化的α-sinucrane（-）的积累急剧增加，但是α-sinucrane的原纤维（+）的积累很小。他们还发现，在用α-突触核蛋白原纤维（-）处理的细胞中，α-突触核蛋白不仅被泛素化，而且还积累了其他泛素化蛋白。在经蛋白原纤维处理的细胞（+）中，泛素化蛋白的积累没有明显增加。 Suzuki等人在存在这两种类型的α-突触核蛋白原纤维的情况下研究了蛋白酶体的活性，发现只有α-突触核蛋白原纤维（-）在体外显着抑制蛋白酶。体力活动。他们还研究了26S蛋白酶体与原纤维之间的相互作用，发现α-正丁烯原纤维（-）与纯化的26S蛋白酶体复合物共沉淀。这些结果表明，仅α-突触核蛋白原纤维（-）与26S蛋白酶体相互作用并且损害蛋白酶体活性。

　　接下来，Suzuki等人想要弄清楚两种类型的α-正丁二烯原纤维之间的结构差异。他们研究了这些α-突触核蛋白原纤维的核心和裸露区域，发现α-突触核蛋白原纤维（-）的核心区域很小，而α-突触核蛋白原纤维（+）的核心区域很小。做到了核心区域较大，并延伸到C端子区域。这表明与α-突触核蛋白原纤维（+）相比，α-突触核蛋白原纤维（-）具有淀粉样蛋白结构，其C末端区域更暴露。因此，他们认为，α-正丁二烯原纤维的C端区域（-）可能与26S蛋白酶体相互作用，并降低其活性。根据Prion的假设，疾病症状和病理变化的差异是由蛋白质聚集体组成的差异引起的。因此，如果α-sinucrane是病毒，则α-sinucrane聚集体的结构差异应引起在各种α-sinucrane疾病中观察到的病理变化差异。在这项研究中，Suzuki等人证实了两种结构不同的α-突触核蛋白菌株引起不同的病理，并且还发现这些α-突触核蛋白菌株具有不同的抑制26S蛋白酶体活性的能力。

　　做到了在这项研究中的一个显着发现是，在不同条件下，由相同单体形成的具有不同结构的两个原纤维中的一个抑制蛋白酶体的活性，而另一个则不。这显然增加了异常α-突触核蛋白抑制蛋白酶体将在病理学中起作用的可能性。