施一公,凋亡蛋白 z-bio 2025-07-05 2930

　　1997 年，施一公教授在普林斯顿大学建立独立实验室时，便将目光投向细胞凋亡研究领域，其中 BAX 蛋白作为内源性细胞凋亡的关键执行者，其如何在线粒体外膜精准打孔以释放促凋亡因子、引发细胞死亡，始终是学界未解之谜。

　　这一谜题的破解，离不开一场跨越数十年的科研长征。从普林斯顿的实验室到清华大学的讲台，再到西湖大学的创新热土，施一公教授带领一代又一代科研人员持续深耕。

　　终于，2025年6月27日，施一公团队在Science发表了题为“Structural basis of BAX pore formation”的研究论文，解析了BAX线状/环状聚合物所共享的基本重复单元结构，解答了“死神”BAX究竟是如何让细胞走上死亡命运的不归路。

　　“死神”BAX来了

　　BCL-2蛋白家族是线粒体介导的细胞凋亡的重要调控者，决定了细胞是活下去，还是走向死亡。

　　其中，“死神”BAX属于“促凋亡”蛋白。

　　正常情况下，BAX就住在细胞质里，处于待命状态。一旦细胞在生长过程中遇到生长因子耗竭、衰老或DNA损伤等问题，BAX就会被激活。

　　激活后的BAX目标明确，第一时间跑到“能量工厂”线粒体外膜上。它们不是单兵作战，而是一群BAX联手，摆出线形、弧形、环形……虽然阵型各异，但它们作为有一个共同任务：在线粒体外膜上“打孔”，破坏膜的稳定性。

　　Ketelut-Carneiro, N., & Fitzgerald, K. A. (2022). Journal of molecular biology, 434(4), 167378.

　　BAX打的孔，不是规则的蛋白通道，而是形状多样、大小不一的“伤口”。随着时间推移，随着被激活的BAX越来越多，这些“伤口”会变得越来越大。

　　这个打孔过程，被称为“线粒体外膜通透性增加”。

　　一旦广泛发生，它会使原本被“封印”在线粒体内部的一些“促凋亡因子”逃出到细胞质，比如细胞色素c和SMAC。细胞色素c负责助力活化与细胞凋亡密切相关的蛋白酶caspase，SMAC负责解除其它蛋白对caspase的抑制，一拉一推，让细胞走上了不归路。

　　“死神”BAX的真面目

　　早在1993年，BAX就被鉴定为一种“促凋亡”蛋白。

　　作为一种打孔蛋白，BAX和一些同类很不一样，它不需要通过被切割的方式活化，只需要自己“变形”就能完成任务。此外，它不需要闭合成环便可以打孔，且它形成的孔柔性多变，大小不一。

　　这让大家对它的模样更好奇了。

　　2000年，美国国立卫生研究院的科学家们解析了BAX的单体结构。大家看到了细胞质中待命状态下的BAX是什么样子，后来，基于对活化后BAX的研究，大家认为，BAX会在线粒体外膜上两两“抱团”，以二聚体作为基本单元。

　　至于基本单元的模样究竟是什么？

　　线状、弧状、环状的BAX是否是同一类团体？

　　不同的形状是如何变出来的？

　　始终无人知晓。

　　这一次，研究人员在制备的冷冻样品中，观察到了尺寸不一且具有柔性的BAX聚合物。无论是线状还是环状，看上去都由一个个几乎一样的圆点相连形成，就像手串上的一个个串珠。

　　他们由此推测，BAX聚合物具有相同的基本重复单元。

　　就像串珠，一个个珠子相连成串。那这个“珠子”长什么样呢？是之前科学家认为的“二聚体”吗？

　　不是。

　　研究人员发现，BAX基本重复单元远比二聚体要复杂得多。

　　我们把激活后的单个BAX称为1个原聚体，原聚体具有两种不同的样貌，称作type-I和type-II。这两个不同样貌的原聚体形成的非对称二聚体进一步二聚化，形成一个完整的“珠子”。

　　也就是说，每个基本重复单元里，实际包含了4个BAX原聚体。

　　“我们使用的是全长的BAX聚合物，而此前科学家解析结构时用的是截短后的版本。”相当于，之前只看到了二聚体，是因为只拍到了它的“半身照”，而非“全身照”。

　　看清之后又如何呢？

　　此项研究的另一个难点在于——BAX聚合物具有柔性，它太灵活了。这种柔性使得BAX可以不断调整自己的形态，牢牢地扒在柔软的线粒体外膜上。

　　研究人员发现，每个基本重复单元，也就是每个“珠子”的两侧，各有一对α9螺旋——相当于每个珠子两侧都分别有一个卡扣，珠子与珠子之间可以通过这个卡扣相互连接，最终搭出线状、弧状的BAX“死亡阵型”。

　　而当线状BAX聚合物首尾相接时，环状阵型便出现了。

　　上面这张图中，有四边形、五边形、六边形、七边形，它们分别由16、20、24、28个BAX原聚体构成。这种成环/孔所需的BAX数量也是之前未知的。

　　当研究人员尝试把α9螺旋拿掉或“改造”了BAX蛋白后，BAX在执行“死神”职责时多多少少都出现了问题，要么摆不出阵型了，要么没有办法打孔了。

　　至此，研究人员不仅揭示了BAX聚合物的基本重复单元长什么样，确定了线状、弧状、环状的BAX聚合物都采用完全相同的组装方式，也证明了BAX聚合物的形成在细胞凋亡中的重要作用。

　　想象一下，如果我们可以干预BAX“摆阵”的过程，是不是可以调控细胞的生与死？

　　这么看，这项研究不仅解答了困扰学界数十年之久的问题，为理解细胞凋亡的发生提供了重要的生物学信息，也为未来研究与细胞凋亡相关的疾病提供了全新的视角。