T细胞,SCI z-bio 2024-12-19 118

　　在癌症和慢性病毒感染中，耗竭T细胞（TEX）经历一系列的代谢和表观遗传重塑，削弱了它们的免疫保护能力。然而，关于营养代谢如何具体影响控制TEX分化的表观遗传修饰，此前尚不明确。

　　2024年12月13日，美国索尔克生物研究所Susan M. Kaech团队国人学者马世鑫为第一作者在《Science》杂志上发表了题为“Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates”的研究论文，揭示了营养代谢对衰竭CD8+ T细胞（TEX）命运的关键影响及其背后的机制。

　　研究表明，在癌症和慢性病毒感染中，TEX细胞通过下调乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2），同时维持ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）活性，从醋酸盐代谢转向柠檬酸盐代谢路径。这种代谢转换增加了柠檬酸盐依赖性组蛋白乙酰化，特别是在TEX特征基因上，而减少了效应T细胞和记忆T细胞基因上的醋酸盐依赖性组蛋白乙酰化。核内ACSS2过表达或ACLY抑制可阻止TEX分化，并增强肿瘤特异性T细胞反应。

　　该研究揭示了一个由营养驱动的组蛋白密码，决定了CD8+ T细胞的命运，为基于代谢和表观遗传学的新型T细胞疗法提供了重要的理论基础和实践指导。

　　除了转录和表观遗传重编程外，代谢重编程也是TEX细胞的一个重要特征。效应T细胞（TEFF）通过高效的葡萄糖和氨基酸代谢支持其生长、增殖和效应器功能，而TEX细胞则经历了一种逐渐转变的营养代谢模式，表现为线粒体功能下降、增加对糖酵解的依赖以及氧化脂质摄取的增加，这些变化损害了其功能能力。

　　代谢中间体，例如乙酰辅酶A，作为组蛋白乙酰化的底物，参与修饰细胞的表观基因组。在哺乳动物细胞中，乙酰辅酶A主要由乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）从乙酸盐和柠檬酸盐中合成。然而，目前尚不清楚这些酶（如ACSS2和ACLY）生成的乙酰辅酶A是否在决定CD8+ T细胞在肿瘤和慢性感染中的独特表观遗传特征和分化模式方面发挥重要作用。

　　为探索CD8+ T细胞分化过程中营养代谢对表观遗传修饰的作用。研究人员首先通过转录组分析和Western blot验证TEFF和TEX细胞中ACSS2和ACLY的表达差异，结果表明，TEX 细胞在肿瘤中和慢性感染期间，在维持 ACLY 表达的同时下调了 ACSS2 的表达。是否说明这两种模式具有相反作用？

　　随后研究团队采用基因敲除方法，研究了ACSS2和ACLY在肿瘤发生和慢性LCMV感染过程中TEX细胞形成中的作用。结果发现，在T细胞衰竭的情况下，Acss2的缺失会削弱CD8+T细胞的活性，而Acly的缺乏则会增强它们的功能。

　　这就引发了新的科学问题，ACLY和ACSS2生成的乙酰辅酶A是否决定了TEX的形成？

　　研究团队通过同位素示踪实验，追踪了醋酸和葡萄糖代谢生成乙酰辅酶A的路径，并结合组蛋白乙酰化分析及CUT&Tag测序技术，深入探讨了ACSS2和ACLY如何分别通过p300和KAT2A组蛋白乙酰转移酶调控TEXprog和TEXterm相关基因的组蛋白乙酰化水平。研究发现，ACSS2主要在急性刺激下通过p300促进功能性效应T细胞（TEFF）基因的组蛋白乙酰化，而ACLY则在慢性刺激下通过KAT2A增强耗竭T细胞（TEXterm）基因的乙酰化。

　　进一步的研究利用核定位信号标记的ACSS2过表达载体和ACLY抑制剂BMS-303141，评估了这些干预措施在恢复T细胞功能及增强抗肿瘤免疫反应中的潜力。结果显示，ACSS2过表达或ACLY抑制不仅能够阻止TEX细胞的分化，还能显著增强T细胞的抗肿瘤活性。

　　总之，这项研究首次揭示，尽管营养代谢的中间产物相同，不同种类的营养物质对细胞命运和功能的调控起着至关重要的作用，为研究细胞营养代谢提供了全新的思路。通过深入探讨ACSS2和ACLY在T细胞耗竭（TEX）中的角色，该工作不仅深化了我们对TEX机制的理解，还为改善现有免疫治疗策略提供了重要的实践指导。其研究成果有望推动个性化医疗的发展，特别是在癌症和慢性感染的治疗领域，展现了广阔的应用前景。