高分文章,国自然,m6A修饰 z-bio 2024-12-10 26

　　从2017年开始，m6A修饰研究的国自然中标量迅速增加，到2022年达到了316个，尽管2023年略有下降，但仍保持在较高水平，表明m6A修饰研究持续活跃，那如何在典型研究思路上做出亮点？看看这篇文章怎么做的↓↓↓

　　11月5日，西北工业大学韩骅团队与第四军医大学唐都医院黄斯勇团队合作在《Leukemia》（IF=12.8）上发表了一篇题为：“YTHDC1 is a therapeutic target for B-cell acute lymphoblastic leukemia by attenuating DNA damage response through the KMT2C-H3K4me1/me3 epigenetic axis”的研究论文。

　　该研究发现YTHDC1在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）细胞中高表达，并通过增强m6A修饰的KMT2C mRNA稳定性，增加组蛋白H3K4甲基化，促进DNA损伤修复。因此，YTHDC1-KMT2C-H3K4me1/me3-DDR轴可能成为B-ALL的新治疗靶点，YTHDC1抑制剂有望作为辅助化疗手段，削弱DNA损伤反应（DDR），提高化疗效果，特别是对于YTHDC1高表达的患者。

　　研究背景

　　B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种起源于骨髓中早期B淋巴细胞转化的造血系统恶性肿瘤。尽管化疗和新兴疗法如CAR-T细胞治疗和单克隆抗体（例如Inotuzumab Ozogamicin）的应用已经显著提高了患者的治愈率，特别是在儿科患者中达到约80%，但对于复发或药物难治性（R/R）B-ALL患者，当前治疗方法的效果仍然有限。

　　DNA损伤反应（DDR）由一系列分子组成，负责检测、信号传导以及修复DNA损伤，以维持基因组稳定性。异常的组蛋白修饰，如H3K4和H3K79上的甲基化，可以通过改变染色质结构影响DDR相关因子的表达，进而影响肿瘤的发展和对化疗的响应。

　　先前的研究发现，与正常B淋巴细胞相比，来自R/R B-ALL患者的恶性B细胞表现出更强的DDR，而YTHDC1作为一种关键的m6A阅读器蛋白，参与了DNA修复过程，在人B-ALL细胞中高度表达。然而，YTHDC1是否直接参与DDR调节B-ALL进展和化疗难治性尚未阐明。

　　研究结果

　　1.YTHDC 1在B-ALL细胞中高表达首先，研究团队检测了不同恶性程度B-ALL患者的B细胞中，m6A调节因子（Writer、Eraser和Reader）的mRNA表达水平并进行比较，发现在R/R B-ALL患者中检测到最高的YTHDC 1水平。

　　2.YTHDC 1基因敲减可减弱B-ALL细胞增殖和白血病发生

　　随后研究人员对B-ALL细胞系中的YTHDC 1进行敲减，结果发现YTHDC 1敲减在体外会阻碍人B-ALL细胞的细胞周期进展和增殖。体内模型实验发现，结果发现YTHDC 1敲低不仅减少了肿瘤细胞的浸润和生长，还提高了宿主小鼠的存活率。

　　3.YTHDC 1抑制促进DNA损伤积累并增强B-ALL细胞的化疗敏感性

　　基因集富集分析（GSEA）显示，YTHDC1敲低导致了DDR信号通路的显著改变。而阿糖胞苷（Ara-c）和柔红霉素（DNR）——B-ALL的一线治疗药物，通过诱导DNA损伤抑制B-ALL细胞的增殖和细胞周期进程，于是研究人员进一步探索其中联系。

　　最后结果证实YTHDC 1抑制促进DNA损伤积累并增强B-ALL细胞的化疗敏感性，并且，YTHDC 1敲低可与Ara-c协同增强DNA损伤。

　　4.YTHDC 1通过KMT 2C介导的H3 K4 me 1/me 3促进DNA损伤修复

　　为进一步阐明YTHDC 1调节B-ALL细胞中DDR的机制，研究人员利用MeRIP-seq分析YTHDC 1敲减差异，发现促进受损DNA修复的关键酶KMT2 家族的KMT2C显著下调。

　　随后研究人员过表达了FTO（去除m6A修饰的关键酶），结果表明，FTO过表达显著减少了KMT2C mRNA的m6A修饰，同时其mRNA水平也随之降低。RIP-qPCR表明YTHDC1可以直接与KMT2C mRNA结合。

　　进一步的KMT2下游因子探索发现，YTHDC1敲低显著降低了H3K4me1和H3K4me3的水平。同时，YTHDC1敲低显著抑制了RAD51、BRCA1和KMT2C的表达，而这种抑制可以通过KMT2C过表达来挽救，表明YTHDC1通过KMT2C调节DDR分子的表达。

　　5.YTHDC 1抑制剂与Ara-c协同作用以控制YTHDC 1 B-ALL进展

　　最后研究回归临床价值，筛选取得人YTHDC 1的小分子抑制剂——EPZ-5676。单独或联合Ara-c处理高表达YTHDC1的B-ALL细胞系，体内外实验均显示，二者联用更显著抑制高表达YTHDC1的B-ALL进展。

　　又是一篇科研学者+临床医生强强联合的科研论文，这篇文章不仅在国自然热点话题上探索出亮点，而且为B-ALL的临床治疗提供了切实可行的新策略，值得学习。