动物造模,药效评价,淋巴瘤 z-bio 2024-09-04 67

　　【造模机制】淋巴瘤的发生是一个多因素参与及多阶段的过程。细胞周期调控、抗凋亡通路及肿瘤抑制通路异常等多种机制在淋巴瘤的发病中起重要作用。利用外源性方法，把分子水平和整体水平结合起来，在活体中接近真实地再现某一特定基因的表达和所导致的后果，建立特定的转基因动物模型是目前层次最高的实验体系。

　　【造模方法】1985年，Adams等首次构建了 myc癌基因中发生了易位的B细胞淋巴瘤转基因小鼠模型，去调控序列的myc基因转入后本身无生物学活性，接上Ig重链5c端增强子(Em)后，类似于Burkin淋巴瘤患者8号染色体上c-myc原癌基因和14号染色体、2号染色体或22号染色体上Ig重链或轻链基因的易位，每只转基因鼠出生后几个月内均发展为B细胞淋巴瘤，进一步证实了染色体易位导致c-myc高表达是Burkitt淋巴瘤发生的重要原因。再者，t(2;5)(q23;q35)易位是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中最常见的核型异常，t(2;5)使NPM/B23基因N端结构域与ALK基因形成融合基因NPM/ALK，诱导融合蛋白NPM/ALK(或 P80)表达，促进ALCL的发生。NPM-ALK转基因鼠动物模型的建立为阐释ALK介导的细胞恶性转化的分子机制提供了坚实的基础，同时进一步支持了融合基因NPM-ALK的癌基因特性。还有基因敲入模型。如NSHP-2D61G或者SHP-2E76K基因敲入小鼠，均发生淋巴瘤。

　　【模型特点】转基因动物模型也用于淋巴瘤抑制研究，可通过不同转基因动物间的杂交形成的多基因转基因动物，借以研究不同基因在淋巴瘤发生发展过程中的协同作用。SHP-2D61G或SHP-2E76K小鼠，在400～600rad单次辐照后，大部分发生淋巴瘤或者T细胞白血病。

　　【模型评估和应用】转基因的方法目前有许多种，用于复制动物模型，可以从分子水平研究淋巴瘤的病因，可研究淋巴瘤发生相关基因的功能及信号转导途径，也可用于筛选抗癌药物，开辟了淋巴瘤建模的崭新途径，但仍有一定的缺陷，如基因拷贝数的不可控性及整合位点的随机性等，表型分析也存在一定难度，但就目前来说，转基因技术仍是研究肿瘤发生、发展、转移的有效技术。SHP-2D61G小鼠辐照后有典型的胸腺增大、淋巴结等淋巴瘤表型。