动物造模-,药效评价,干眼病 z-bio 2024-08-02 161

　　干眼病，又名干燥性角结膜病，是眼科最常见的疾病之一，可引起眼表损伤和视力模糊等，而影响到患者的生活质量。目前，大多数干眼病患者病因不明，但较严重的干眼病多与自身免疫相关。动物实验是研究其发病机制的重要手段，以往的干眼病模型主要有摘除泪腺、去除眼表的神经支配、调节动物性激素分泌等。由于近年来的研究结果显示免疫改变在干眼的发病中起重要作用，目前建立的干眼模型多为诱导眼表或泪腺产生炎症反应的自身免疫相关模型。以下主要介绍一种基因敲除小鼠模型。

　　【造模机制】大量实验结果显示干眼病是一种炎症性自身免疫性疾病，表现为眼表自身免疫性 T细胞的浸润，泪腺功能单位的长期慢性炎症，可导致角膜屏障功能的丧失、眼表上皮细胞的凋亡、杯状细胞的丧失及眼表的鳞状化生。

　　MRL/lpr小鼠，由美国Jackson实验室的Murphy和Roths在1978年培育成功，由LG/J、AKR/J、C3H/D及C57BL/6几种不同品系小鼠经过一系列复杂的杂交至第12代时产生，其反转座子插入Fas基因内含子，导致Fas转录表达异常而不能诱导凋亡，从而使淋巴细胞增殖失控，T淋巴细胞增生。

　　【模型特点】MRL/lpr小鼠泪腺炎症在鼠龄1个月时发生，MRL/+小鼠泪腺炎性浸润发生较晚，也没有MRL/lpr小鼠表现得严重，但它在鼠龄3个月时也会发生泪腺炎症，这就表明，lpr的变异只是加剧了干眼的发生，而不是其形成的原因。MRL/lpr小鼠缺陷性淋巴细胞的凋亡是由常染色体隐性基因lpr的变异引起的，它导致了除泪腺外全身产生 Fas抗原，因此可以得出结论，lpr基因的变异并不是导致泪腺微环境改变的唯一因素。lpr基因的变异并不能引起严重的自身免疫性的病变，因为雄性C3H/lpr小鼠和系统性淋巴细胞增生性疾病(generalized lymphoproliferative disease)小鼠的泪腺中并未发现淋巴细胞变异。这些发现似乎支持这样一种假说，Fas抗原和Fas抗体并不是泪腺免疫损害的关键因素。这种模型的免疫病理机制是独特的，主要是泪腺组织中IL-4与B7-2发生的Th2型超敏反应。

　　【模型评估和应用】MRL/+和MRL/lpr小鼠常被用做系统性红斑狼疮的研究，亦有研究发现 MRL/+和MRL/Ip小鼠可发展为泪腺炎、涎腺炎、腮腺炎及舌下腺炎，其泪腺以CD4+T淋巴细胞浸润为主要特征，雌性表现的更为严重。MRL/+和MRL/ lpr小鼠一直是国外常用的唾液腺和泪腺损伤的自身免疫性疾病模型之一。