动物造模,免疫调节因子缺陷小鼠模型 z-bio 2023-10-09 741

　　1.B细胞缺陷的基因敲除小鼠  B细胞缺陷Igh-6基因敲除小鼠，纯合子缺乏成熟的B细胞，也不能表达膜结合的IgM。该小鼠主要用于研究B细胞在免疫系统中的功能。例如，兔热病减毒株免疫后其可以产生相当数量的CD4+T细胞和CD8+T细胞，并且可以利用 IFN和氮氧化合物控制其感染，但是在第二次兔热病减毒株感染后小鼠却不能生存。但是如果在二次感染前用初始B细胞更换B细胞后其可以在第二次野兔病病毒感染后生存。这阐明了B细胞在抵御兔热病方面的作用。

　　2.趋化因子及趋化因子受体缺陷小鼠  趋化因子Ccr2(chemokine (C-C motif) receptor 2)基因敲除的小鼠，纯合子小鼠能够存活生育，表型及行为正常，但小鼠的1型免疫反应缺陷。IFN-α数量的减少。BALB/C背景的Ccr2缺陷小鼠小泡单核细胞功能缺陷，血液单核细胞不能聚集中性粒细胞。

　　3.γ干扰素缺陷的小鼠  γ-干扰素(interferon gamma, IFN)基因敲除小鼠，纯合子小鼠能存活和生育，在缺乏致病原时表型正常。然而，当致病原存在时，缺陷小鼠的巨噬细胞产生相对少的抗菌产物和Ⅱ型MHC抗原。用慢扩散淋巴细胞脉络丝脑膜炎病毒株(LCMV)感染B6.129S7-IFN tmlTs /J小鼠可使小鼠发生慢性疾病，而在对照组能快速清除感染。

　　4.白细胞介素-4基因敲除小鼠  白细胞介素-4(interleukin 4, IL-4)基因敲除小鼠，小鼠的纯合子T细胞B细胞发育正常，但IgG1和IgE的水平严重下降。它们完全缺乏细胞依赖的经典的IgG1占优势的免疫反应，线虫感染的小鼠只能产生不能检测到的IgE。

　　博氏疏螺旋体感染后，BALB/c背景的白介素-4敲除小鼠产生明显高滴度的螺旋菌特异的IgG2a和IgG1。

　　5.白细胞介素-6基因敲除小鼠  白细胞介素-6(interleukin 6, IL-6)基因敲除小鼠，小鼠的纯合子发育正常，但不能有效地控制牛痘病毒或单核细胞增生利斯特菌感染，一个兼性细胞内细菌，能损伤小鼠的抗水疱性口炎病毒的T细胞依赖性抗体反应。小肠结肠炎耶尔森菌对B6.129S2-Il6 tmlKopf /J小鼠具有更强的毒性，并且在组织系统的克隆更迅速。

　　6.白细胞介素-12基因敲除小鼠  白细胞介素-12(interleukin 12a, IL-12a)基因敲除小鼠，小鼠的纯合子加强了限制Th1细胞对体内内毒素损伤的反应，可产生正常数量的IL-2和IL-10，Th2下拨(分泌大量的IL-4)反应增强，同种异体CTL反应正常，迟发型高敏感性(DTH)反应。IL-12的两个亚单位p40和p35在持续抵抗利什曼虫感染中起重要作用。用IL-4和IL-12缺陷小鼠的实验表明，即使在IL-4诱导的Th2反应缺乏时，IL-12对保持抵抗感染也非常重要。

　　7.白细胞介素-18基因敲除小鼠  白细胞介素-18(interleukin 18, IL-18)基因敲除小鼠，小鼠的纯合子外观和行为正常。当用短小棒状杆菌感染后，小鼠产生IFN-γ的数量明显降低，NK细胞的活性明显受到损伤，Th1细胞反应明显降低。通过滴鼻方法，用人流感 H1N1小鼠适应株感染小鼠，几天后，白介素-18敲除小鼠就会出现死亡。

　　8.一氧化氮合成酶NOS2基因敲除小鼠  一氧化氮合成酶NOS2(nitric oxide synthase2)基因敲除小鼠的纯合子能存活和生育并且外表正常。与NOS1和NOS3不同，NOS2小鼠在对大量的炎症刺激作出反应时就开始合成NOS2。NOS2的生成造成NO长期大量产生。过量的NO产物以利于对整个抗肿瘤和抗微生物作用。研究人员也认为组织损伤，与大量炎症反应的病理学有关，包括类风湿关节炎，肠炎，心脏的同种移植排斥，肝的含氧量，心肌缺血再灌注及感染性休克等。NO辅助调节血压和血流动力学及对LPS的反应。尽管 B6.129S6.Tnf tmlGk1 /J小鼠的纯合子血清不含NO，但对LPS诱发的死亡敏感。对M.bovis(BCG)，系统的大肠肝菌，牛肺结核(M. tuberculosis)及M.Pulmonis感染反应异常。小鼠的成纤维细胞具有损伤伤口愈合的特性。

　　9.肿瘤坏死因子基因敲除小鼠  肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)基因敲除的小鼠的纯合子能存活和生育，外观和行为正常，淋巴结及Peyer's淋巴结发育正常。李斯特菌感染后迅速死亡并表现出可降低接触过小鼠的过敏反应。小鼠对在半乳糖胺敏感的LPS合成系统的毒素有抗性，但对单独高剂量的LPS敏感。小鼠完全缺乏脾前B细胞滤泡并且不能形成系统性的滤泡、树突状细胞网及生发中心。尽管小鼠有Ig类型转换的能力，但小鼠呈现抗胸腺依赖或抗胸腺非依赖性抗原的体液免疫反应损伤。人源或鼠源TNF-α重组转基因小鼠的表达说明TNF-α调节脾滤泡结构的发育和组成及体液免疫反应的成熟。肿瘤因子敲除小鼠不能清除大肠杆菌感染，这可能与趋化因子巨噬细胞炎症蛋白2的体系浓度降低、肺中性粒细胞补充的减少及中性粒细胞CD11b和CD16/CD32表达的下降有关。