动物模型,阿尔茨海默病 中国实验动物信息网 2020-08-11 799

　　1. AD动物的衰老模型主要发生在老年人中,衰老是AD的特定危险因素。随着世界人口的老龄化，AD的患病率显着增加，是成年人死亡的第四大死因，导致了以AD为基础的基于衰老的动物模型的出现。

　　（1）自然衰老认知障碍动物模型AD动物模型是通过动物本身的自然衰老而获得的，包括衰老的大鼠，小鼠和猴子。这种类型的模型中的神经系统变化（例如认知障碍）会自发发生，并且更接近AD的真实病理生理变化。 Cummings等人报道说，老狗的大脑有Aβ沉积物和相应的选择性行为障碍； Higgins等人在老小鼠的基底前脑中沉积有Aβ，导致记忆障碍。我报告了。但是，这些模型通常不具有AD的特征，例如SP或NFT，并且容易死亡。

　　（2）快速衰老小鼠模型和神经原纤维缠结

　　自交系和扩展的AKR/J自发突变小鼠自然产生了一种快速衰老小鼠（衰老加速小鼠，SAM）做完了菌株SAMP/8和SAMP/10表现出明显的学习和记忆功能下降，痴呆症伴有低张力和低恐怖。 和（III）在大鼠和小鼠中施用D-半乳糖诱导的亚急性衰老模型之后，动物的中枢神经系统表现出一系列的退化性变化，例如海马锥体细胞数量减少和皮质神经元蛋白质合成减少。 ，脑组织中超氧化物歧化酶的活性降低，丙二醛含量增加。它显示出衰老的迹象，例如学习和记忆力差，认知障碍，运动迟缓和头发稀疏。但是，此类模型也未显示NTF和老年斑样变化。

　　2.胆碱能损伤动物模型

　　哺乳动物脑的基底前脑，海马，皮层中的胆碱能神经元以及它们之间的通路是学习和记忆功能的重要结构基础。 ..在AD患者中，前脑基底区域的大量胆碱能神经元被破坏或死亡，显着降低了突触前乙酰胆碱的合成，ChAT（胆碱乙酰基转移酶）的活性以及吸收胆碱的能力。这些变化的程度与患者一致。因为人们与认知障碍的程度呈正相关，所以人们使用各种方法来破坏动物大脑中的胆碱能系统。促进学习和记忆障碍的发展，以实现创建AD动物模型的目的。

　　（1）电和外科损伤模型

　　参照动物大脑的立体定位图，并使用电灼方法破坏Maynart的基底神经节并通过手术切除海马穹ni去做。它破坏胆碱能和非胆碱能纤维的传入，引起实验动物的行为和神经化学缺陷，导致动物的空间定向和记忆障碍，以及胆碱能神经元丢失。但是，老年斑和NFTs在病理上没有出现。 1994年，Jeltsch等人的结果表明，由双侧海马菌毛通路断裂引起的AD模型在几个月后无法逆转其行为和神经化学缺陷。尽管使用此方法在短时间内建立了AD模型，但难以控制手术位置并避免损坏手术区域中的相邻组织。 （II）化学损伤模型

　　将ibotenic acid，quinolinic acid和kaineicine注入大鼠的基底神经节可以建立AD模型。这种方法可以减少胆碱能神经元和皮质ChAT活性。但是，它不会损坏穿过该区域的神经纤维。手术后，海马神经元明显减少，学习和记忆能力下降。然而，AD神经递质缺乏普遍存在。这种类型的模型仅模拟胆碱能功能障碍的特性，而不模拟其他变送器功能障碍的特性。此外，该模型未显示AD的典型病理变化-因此，老年斑和NFT会在创建模型时进一步观察药物类型，剂量，作用部位和时间。需要这样做。 （三）基于Aβ的动物模型脑Aβ被来自淀粉样前体蛋白（APP）的一系列酶降解。 APP是广泛存在于体内的跨膜蛋白，APP在体内具有两种代谢途径。可溶性APPa（sAPPa）由α-分泌酶和γ-分泌酶催化。值得注意的是，α-分泌酶是从Aβ分子内裂解的。避免了完整的Aβ序列的产生，并且sAPPa可以为神经元提供营养和保护作用。过量的Aβ产生在大脑中积聚，导致钙稳态失衡，激活神经胶质细胞释放大量炎症介质和氧自由基，*终导致广泛的神经元变性，它导致细胞凋亡和突触的丢失。因此，已经出现了各种基于Aβ的模型，因为它们被认为是AD发病机理的中心环节，这也导致了新的药物靶标。将合成的Aβ注入动物的大脑可能会产生Aβ聚集和神经毒性作用。通常注射小剂量的可溶性Aβ，没有明显的短期神经毒性作用。但是，更高的注射量会促进Aβ聚集。 Aβ的聚集使观察Aβ沉积和淀粉样变性更加容易。胆碱能神经元的凋亡和突触结构的减少。小胶质细胞和局部星形胶质细胞被激活。itta等人将100μgAβ注入大鼠脑室，发现它们具有行为障碍，例如被动回避反射和水迷宫学习障碍。如果每天通过导管将2μgAβ注入海马，则大鼠还会在15天后出现行为缺陷。这些模型表明沉积与行为（学习，记忆）缺陷有关。然而，Aβ注射的动物模型具有三个缺点。*种造成穿透大脑的损伤。其次，不可能研究Aβ自身形成的病理过程。*后，大剂量的Aβ注射存在一定的操作问题。 Aβ倾向于在注射前积累，并且控制聚集使得难以将大量的Aβ扩散到损伤部位之外的大脑。

　　（4）铝中毒引起的痴呆模型

　　人们还发现，外部环境风险因素在AD的发展中也起着重要作用，因此建立了慢性铝中毒的AD动物模型。 1937年，Sherp和Church提出铝可能引起神经元变性。 1965年，Klatzo等人提出铝中毒可能与AD的发展有关。他们发现在AD和铝中毒患者的大脑中发现了NFT。然后，在1937年，Graper等人提出铝可能是一种神经毒素，并将铝盐直接注入猫的大脑。已知铝具有神经毒性作用，引起神经纤维变性。一些国内学者已经通过腹膜内注射和口服铝盐在大鼠或小鼠中建立了模型，从而导致模型小鼠脑质量降低和学习记忆能力受损。临床数据表明，AD患者的大脑铝含量显着高于正常水平，血清铝水平也显着高于对照组。通过对铝与AD关系的实验研究，基本上可以确定AD患者大脑中的铝含量明显高于正常水平。其表现为大脑皮质萎缩，脑质量下降以及记忆力和认知功能受损。换句话说，尽管建立铝诱导的AD模型的方法非常好，但是该AD模型的NFT与AD患者的NFT略有不同，并且具有铝建模周期长的缺点。

　　（5）低氧引起的动物模型

　　这项研究发现，AD患者实际上长期处于慢性低氧状态。剥夺啮齿动物的氧气会导致能量代谢紊乱，类似于老年脑功能。缺氧和衰老之间可能存在某些相似之处，因为衰老和缺氧都可能损害氧化代谢并引起类似的行为障碍。在此模型中，如果动物先经过训练以暂时避免性行为，然后立即将其置于缺氧环境中，则可能患有逆行性记忆保持障碍。在神经化学和行为方面，实验性缺氧动物模型类似于老年啮齿动物，可用于实验研究和药物评估以治疗老年记忆障碍。该动物模型简单，经济，可用于开发针对记忆障碍药物的临床前筛查。该模型的主要缺点是低氧动物模型与各种神经递质（包括胆碱能系统）的神经病理变化广泛相关，而AD的大脑区域与胆碱能神经损伤有关。无法显示。另一个缺点是该模型的组织病理学特征与AD脑不同。

　　（6）Tau蛋白过度磷酸化模型

　　在一项研究中，AD患者大脑中沉积的Aβ通过抑制细胞对葡萄糖的吸收和利用而引起神经元变性，从而导致患者记忆力的丧失。已证明导致。在患有糖尿病和ApoE4携带者的高危人群中。另外，减少了神经细胞中的葡萄糖摄取，并且葡萄糖和胰岛素的联合治疗可以显着提高AD患者的记忆能力。基于此，*近出现了tau蛋白的AD样磷酸化模型。单次高剂量链脲佐菌素（STZ）腹膜内注射或STZ与高脂饮食相结合可用于诱发小鼠或禁食小鼠的糖尿病，减少神经元对葡萄糖的摄取和利用，并降低神经元中的tau。-乙酰氨基葡糖糖基化的蛋白质降低水平降低，释放出潜在的磷酸化位点。 Tau蛋白更容易被磷酸化。过度磷酸化改变了tau蛋白的结构和构象，*终导致微管结构崩溃，形成了许多NFT结构。

　　（7）实验性自身免疫性痴呆模型

　　通过皮下注射高分子量神经丝蛋白（NF-H）的纯化鱼雷胆碱能神经元，大鼠保持免疫，间隔和IgE沉积在海马神经元中，导致大鼠神经元密度降低和认知功能降低。它表现为短期工作记忆，空间和位置分辨率受损。这种动物模型称为实验性自身免疫性痴呆（EAD）。这种动物模型可以复制AD的特定病理过程。还显示抗胆碱能的NF-H抗体在AD神经元的变性中起作用。 （8）转基因动物模型AD是一种多基因疾病，已知四种主要的致病基因，即APP基因，PS-1基因，PS-2基因和ApoE4基因。近年来，转基因动物非常成功。 APP基因是AD中*早发现的致病基因。 APP被β-分泌酶，p-分泌酶和核溶酶体系统降解，从而在体内产生淀粉样蛋白。 Hsiao使用the病毒蛋白（pHon）启动子在瑞典家族性AD中转移KM670/671NL突变基因，并获得了APP的过表达。观察到与明显的衰老相关的淀粉样蛋白沉积和记忆障碍的大脑中Aβ升高。 Xiao还指出，APPFVB和SOD转基因小鼠的杂交显着延长了寿命，并为形成Aβ沉积物留出了足够的时间。 Sommer等人使用Thyl转移了携带瑞典家族AD突变基因的APP751变体。一年后，这些小鼠还出现了沉积的淀粉样斑块。 Chen等进一步证实，在FAD中过表达APP717密码子突变的小鼠可形成AD的大部分病理变化，除了NFT：淀粉样斑块沉积，神经炎性斑块，突触和树突状细胞他还表现出蛋白质损失，细胞骨架成分，溶酶体充血，急性期蛋白质异常磷酸化，反应性星形胶质细胞以及明显的学习和记忆缺陷。 Ps蛋白家族与某些早发家族性AD密切相关。将Hsiao的T92576APPsw转基因小鼠与PS-1转基因小鼠交配可以提高Aft42的水平，但该模型的病理变化仍在研究中。 Chui研究了PS-1转基因小鼠。在13个月（大龄小鼠）后，发现神经变性明显加速。尽管没有形成淀粉样斑块，但许多神经元显示出细胞内Aft42沉积。在

　　AD患者的大脑中发现TGF-β升高。 WyssCoray已经建立了过表达TGF-8的转基因小鼠。 TGF-β诱导脑血管和脑膜A3沉积； APP和TGF-β双转基因小鼠，Aβ沉积也被加速。 Beeri将人胆碱酯酶（AChE）基因引入小鼠体内，并在脑神经元中过表达，从而使AChE活性是对照组的两倍。该小鼠表现出学习和记忆缺陷的进行性发展。