动物模型,肝硬化 中国实验动物信息网 2020-08-07 843

　　（1）复制方法成年雄性大鼠每周3天腹膜内注射0.5％二甲基亚硝胺（DMNA），剂量为10 mg/kg体重，每天一次，持续4周。或者，以100 mg/kg体重的剂量腹膜内注射硫代乙酰胺（TAA），并将*剂量加倍，然后连续1周连续1天或2天，或作为动物的唯一饮料，将TAA与蒸馏水和0.03％的溶液混合。水连续喂养12周。或者，选择成年小鼠，并以250 mg/kg体重的剂量腹膜内注射10％D-半乳糖胺（DGA），每天一次，每周6次，共6个月。建模后，将抽取全血和肝脏进行生化和组织形态学检查。

　　（2）模型的特征是2至4周的DMNA模型，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT），γ-谷氨酰转肽酶（GGT），碱性磷酸酶（ALP）活性，血清总胆红素（TBIL），总胆汁酸（TBA）和肝组织羟脯氨酸（Hyp）含量增加，白蛋白（Alb）含量降低，肝组织出血性坏死，炎性细胞浸润，肝窦壁细胞和纤维组织为弥漫性增生，形成较厚的完整隔片和假小叶。在TAA建模12周后，血清生长激素（GH）水平升高，胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平降低，肝组织IGF-I mRNA表达水平也降低。 DGA建模后六个月，模型动物显示出进行性胆管增生和纤维间隔形成。 

      （3）包括比较药物在内的化学物质是肝损害和肝硬化的重要原因之一。临床上，药物性肝病的机制因物种而异，非常复杂，但主要分为两种类型：直接细胞毒性和特异反应。前者引起的肝损害通常是可预测的，特定于特定药物并与药物剂量有关，而后者仅偶尔在某些敏感个体中发生，并且会发生吗？很难预测它是否与剂量有关。例如，异烟肼在20％的患者中引起转氨酶的轻度，短暂升高，这可导致连续使用1年后逐渐引起慢性肝炎和肝硬化。因此，低剂量和长期连续使用通常是药物和化学药品引起人类肝硬化的先决条件，并且它们也是复制肝硬化动物模型的重要步骤。长期使用低剂量的致癌物会导致肝硬化和肝癌。用于建模的常用致癌物包括DMNA，二乙基亚硝胺（DENA）和TAA。一旦进入体内，受损的身体部位主要是肝细胞，因为肝脏是新陈代谢的主要器官。例如，DMNA可通过微粒体转化而转化为有效的烷基化物，从而引起细胞内大分子损伤。在急性期，它可能会引起腺泡3区坏死和脂质改变，从而形成慢性肝纤维化，肝硬化和肝肿瘤。其中，TAA代谢可能会产生亲电活性基团产物，这些产物会干扰RNA在肝细胞核中的移动，影响蛋白质合成和酶活性，并影响核DNA合成。增加有丝分裂并促进肝硬化的发展；小剂量的TAA会诱导肝细胞凋亡高剂量会导致脂质氧化和中央小叶坏死，肝纤维化组织的变化会导致人类肝硬化性能接近；长期使用DGA也可能诱发肝纤维化，肝硬化和肝癌。 DGA是一种间接作用的诱导剂，而不是直接杀死肝细胞的纯血清。 DGA进入人体后，可导致肝脏中的尿苷三磷酸（UTP）捕获，糖原，RNA，糖蛋白的合成，谷胱甘肽的消耗，肝巨噬细胞的活化以及TNF-α的大量释放有可能。它对肝细胞造成功能和结构损伤，并诱导肝组织坏死和肝细胞凋亡。 DMNA，DENA，TA模型的特点：易于操作且稳定的模型可以同时研究肝硬化门脉高压的病理过程和肝癌引起的肝硬化的机制高，造型率不高。 DGA模型的功能：剂量依赖性病理变化类似于病毒性肝炎，可以观察肝硬化和门静脉高压症的病理过程，同时研究肝纤维化的可逆性。该模型是可重现的，但模型剂量大且周期长。药物价格昂贵，动物容易出现肝衰竭，并且高死亡率限制了该模型的广泛应用。