疾病动物模型,2型糖尿病模型 中国实验动物信息网 2021-03-17 553

　　2型糖尿病及其并发症（尤其是心血管疾病）的发病率在全球范围内呈上升趋势。 2型糖尿病是一种由多种基因引起的遗传易感疾病，其特征在于存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足。缺乏对胰岛素抵抗的遗传易感性机制的理解，尤其是对加速动脉粥样硬化和其他糖尿病并发症的胰岛素抵抗的病因学的研究，限制了改善胰岛素抵抗的策略。慢性高血糖症对胰岛素分泌和胰岛素活性均具有有害作用（糖毒作用）。研究表明，*大的血糖器官肌肉中胰岛素敏感性的下降与肝葡萄糖生成异常增加和外周葡萄糖利用降低有关。因此，高血糖可能与胰岛素介导的血糖利用不足有关。 许多转基因啮齿动物模型已被用于研究胰岛素抵抗机制。重大进展包括胰岛素受体（INSR1），下游信号分子胰岛素受体底物1（IRS1）和胰岛素受体底物2（IRS2）。胰岛素抵抗基因结构的改变。这些研究表明，基因突变可引起胰岛素刺激的肌肉中葡萄糖转运的变化，从而导致脂肪细胞的继发性变化，类似于人类2型糖尿病的情况。类似地，肌肉或脂肪组织中胰岛素敏感性的丧失也导致肝葡萄糖释放的刺激。对过氧化物酶体生长因子激活的受体α，β和γ基因（PPAR-α，β，γ）及其拮抗剂的*新研究表明，新陈代谢，炎症和动脉粥样硬化之间存在相互作用。新的调整机制。这些重组啮齿动物模型为理解INSR和PPAR功能/信号传导变化的影响提供了重要信息，但所有表型都会导致糖耐量下降和2型糖尿病，无法复制。主要因素（例如胰岛素抵抗，肥胖，高甘油三酯血症和高胆固醇血症）。因此，需要一种更好的动物模型来研究2型糖尿病患者中胰岛素抵抗介导的并发症的机制。基于在代谢机制和与人的动脉粥样硬化研究中发现的高度一致性，猪已成为研究2型糖尿病胰岛素抵抗机制的有前途的模型。您还可以开发和测试新疗法。

　　1、由简单的高糖和高脂肪食物诱发的2型糖尿病尽管很少在猪中自发发生，但2型糖尿病可以由高糖和高脂肪饮食人工诱发。迷你猪喜欢糖果，通常可以忍受高糖和高脂肪的饲料。陈华等。同时诱导广西壮族自治区小型猪、,山山小型猪以及大小猪的高糖高脂饲料。这些动物为3-6个月大，体重为15-30kg。饲料处方：蔗糖35％，牛油10％，基本饲料55％。基本饲料配方：玉米48％，面粉20％，豆饼15％，米糠12％，鱼粉5％。一头广西巴马小型猪表现出*早的糖尿病症状，禁食后5个月空腹血糖达到13.05 mmol/L。实验结束后的8个月，诊断出3/18（五指山迷你猪2头，巴马迷你猪1头）为糖尿病动物，3/18（五指山迷你猪2头巴马迷你猪）。 -糖尿病动物。马小型猪），非糖尿病动物12头（五指山小型猪2头，巴马小型猪4头，大小猪6头）。实验结果表明，简单的高糖和高脂肪食物可以诱发小型猪的2型糖尿病。发展稳定的2型糖尿病需要一年多的时间，而且并非所有动物都患有这种疾病。五指山小型猪比较敏感，而大型猪和小型猪则较不敏感，同一品种的小型猪对高糖高脂饮食诱发的糖尿病非常敏感。小型猪的胰岛形态和β细胞数量以及非炎性细胞浸润；饲喂高糖和高脂饮食的小型猪可加速体重增加，并带有明显的肥胖和大量脂肪沉积。

　　Larsen等。用高脂，高能量的饲料饲喂3日龄的哥廷根小型猪，会导致动物体重显着增加，总脂肪和躯干脂肪显着增加，但是脂肪的重量增加。空腹血糖和胰岛素也略有增加，但口服葡萄糖耐量试验没有明显改变。静脉内葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，但血糖清除率未改变，提示胰岛素抵抗存在一定程度。简而言之，喂食高脂肪，高能量饮食三个月的哥廷根迷你猪会导致葡萄糖耐量和胰岛素敏感性出现轻微异常，并需要更长的时间引起2型糖尿病。 Xi等人对贵州小型猪进行了高糖高脂饮食6个月的试验，其中4/5的空腹血糖水平升高（7.2-9.8 mmol/L），口服葡萄糖异常，负荷试验为如图所示。糖尿病或糖尿病前期的变化。在1/5的动物中没有异常的血糖水平。 Liu等人使用巴马小型猪观察了简单的高糖高脂饮食对小型猪肾脏的影响。他们用高糖高脂饮食（37％蔗糖，10％猪油，2％胆固醇，51％正常价格的常规营养饲料）喂养10个月大的小型微型猪，持续5个月。喂糖后90分钟和120分钟，血糖水平显着升高，小型猪的血清肌酐和尿素氮指标没有异常，但尿糖/肌酐和白蛋白/肌酐，以及N-乙酰-β-葡萄糖胺/肌酐肾脏升高，肾脏形态稍有异常，提示早期肾脏损害。

　　2、改善小型猪的糖尿病敏感性的工作基因选择研究：1979年，美国科罗拉多州立大学的飞利浦宣布对糖尿病敏感的尤加坦小型猪的基因选择。他们使用IVGTT筛选了两种尤卡坦小型猪品系。一个是具有高血糖清除率（High-K）的菌株，另一个是具有低血糖清除率（Low-K）的菌株。选育了第4代和第5代。分别。然后将这些动物用于进行糖尿病模型建立，遗传因素对糖尿病形成的影响以及食物因素对糖尿病形成的影响的一系列研究。 1987年，Hand等人使用这批小型猪进行了糖尿病诱导实验。结果，他们连续四个月被给予高糖，高脂肪的饮食，但他们认为他们不会诱发糖尿病。这群小型猪的生殖特性不再存在。

　　（1）Osabo Pig：Osabo Pig是目前唯一被认为对2型糖尿病具有遗传易感性的猪。 Osab猪群中2型糖尿病的患病率很高，并且小猪长期被隔离在Osab岛上，秋天的食物丰富，冬天的自然条件相对较低。这是。经过几个世纪的进化，形成了“节俭基因型”。对Osab猪的代谢综合征进行了充分的研究。尽管没有2型糖尿病模型的报道，但代谢综合征研究的这些发现使Osab猪成为2型糖尿病的病因学研究。特别是，它是研究2型糖尿病并发症的令人兴奋的模型。 2糖尿病。

　　（2）家族性高胆固醇血症猪：本章第五节介绍了威斯康星大学农业与生命科学学院开发的自发性高胆固醇血症毒株。这些猪饲喂无胆固醇，低脂的食物。在这种情况下，它表现出自发性高胆固醇血症，并可能发展为严重的冠状动脉和腹主动脉粥样硬化病变。该菌株被称为遗传性低密度脂蛋白胆固醇升高菌株（IHLC）。研究发现，IHLC猪的致病性突变是由错义突变（C253→T253）引起的，取代了Arg94→Cys94并取代了该突变。与人类家族性高胆固醇血症相似，它是常染色体遗传的。这种自发性血脂异常也是胰岛素抵抗者的特征，可能会建立2型糖尿病模型。

　　（3）伊比利亚猪：伊比利亚猪的LEPR等位基因促进食欲不振，并可能在皮肤下和肌肉纤维之间积聚脂肪，从而导致肥胖。 Torres-Rovira等。成年的瘦素耐受性伊比利亚成年母猪饲喂高糖高脂饮食90天。它可以发展为代谢综合征和2型糖尿病的前期阶段。

　　3、猪的糖尿病诊断糖尿病包括一系列不同的症状和高血糖症的一般特征。因此，糖尿病的诊断是以血糖为主要依据。人类糖尿病的诊断标准来自大量的人群研究，并得到广泛认可。由于正常小型猪的血糖水平与人类的血糖水平非常相似，因此Bellinger等人在诊断糖尿病时可以参考人类的糖尿病诊断标准。也就是说，糖尿病前的空腹血糖水平为5.6至7.0 mmol/L，糖尿病前的2小时餐后血糖水平为7.8至11.1 mmol/L，空腹血糖水平为7.0 mmol。 。/L患有糖尿病，进食2小时后的血糖水平为11.1 mmol/L糖尿病。

　　在我们的实验室中，我们测试了10-14个月大的79头真正的巴马尼猪的空腹血糖水平，并进行了IVGTT测试。结果，小型猪的空腹血糖水平为3.65至6.77 mmol/L; 95、 ％置信区间：3.60-6.30 mmol/L; 99％置信区间：3.17-6.73 mmol/L。 IVGTT（2小时）血糖范围：3.89-7.65 mmol/L：95％置信区间：4.18-7.52 mmol/L; 99％置信区间：3.66-8.04 mmol/L。由于小型猪很少发生自发性糖尿病，因此我们筛选了245头成年巴马小型猪的空腹血糖水平。怀孕期间只有一个人的血糖水平很高（13.3 mmol/L）。因此，在巴基斯坦的IVGTT诊断测试中，马小型猪的糖尿病标准应高于99％置信区间的上限。即，空腹血糖为6.73mmol/L，2小时血糖为8.04mmol/L。 ..动物血糖水平受应激反应的影响，在测试过程中应谨慎使用。