疾病动物模型,2型糖尿病 中国实验动物信息网 2021-03-11 561

　　【造模机制】2型糖尿病是多基因遗传，有许多机制参与发病。为阐明某一单个基因在2型糖尿病发病中的作用，可用基因敲除或基因过表达等手段复制出一系列2型糖尿病动物模型。

　　1．GK/IRS-1双基因敲除小鼠  将小鼠葡萄糖激酶基因外显子用新霉素抵抗(neo-mycin resistance)基因取代制成目标载体杂合入正常小鼠，制得GK-/-小鼠。IRS-1 -/-小鼠表现为胰岛素抵抗，但由于β细胞代偿性增生，胰岛素分泌增多，糖耐量正常。β细胞特异GK表达降低的小鼠，显示轻度糖耐量异常。两者杂交产生的GK/IRS-1双基因敲除小鼠，糖耐量减退、肝细胞和胰岛β细胞葡萄糖敏感性低下，表现2型糖尿病症状。

　　2．IR +/-/IRS-1 +/-双基因敲除杂合体小鼠IR+/-和IRS-1 +/-单个基因敲除杂合体小鼠无明显临床症状。但IR +/- /IRS-1 +/-双基因敲除杂合体小鼠4～6个月后40％小鼠发生显性糖尿病，伴有高胰岛素血症和胰岛β细胞增生，从而制得2型糖尿病动物模型，存在明显胰岛素抵抗。

　　3．MKR转基因小鼠  骨骼肌胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体的功能缺失的MKR小鼠，由于杂交型受体的形成，表现为胰岛素受体的功能缺失。MKR小鼠在出生3周开始，出现显著血糖升高，5周后即表现出显著的胰岛素抵抗、高血糖、胰岛B细胞功能紊乱及脂代谢紊乱等。

　　【模型特点】GK+/-/IRS-1 -/-小鼠葡萄糖糖耐量减退，胰岛β细胞和肝细胞葡萄糖敏感性降低，用此类模型作糖尿病科研科学性强。IR +/- /IRS-1 +/-双基因敲除杂合体小鼠为2型糖尿病动物模型。 MKR转基因小鼠模型发病快、应用简单、存活率高。

　　【模型评估和应用】GK/IRS-1双基因敲除小鼠与人青春晚期糖尿病(maturity onset diabetes of the young, MODY)相似，可作为MODY动物模型。 IR+/-/IRS-1+/-双基因敲除杂合体小鼠及MKR转基因小鼠均可用于2型糖尿病的发病机制及防治方法的研究。