动物模型,高尿酸血症 中国实验动物信息网 2020-07-31 1292

　　高尿酸血症是由多种原因引起的，包括过多的尿酸产生和/或减少的肾脏尿酸排泄，导致细胞外液中尿酸盐水平过饱和。对于男性和绝经后妇女，如果血液中尿酸水平继续为420μmol/ L（7.0 mg/dl），则绝经前妇女为350μmol/ L（5.8 mg/dl）被称为高尿酸血症。被普遍考虑。原发性高尿酸血症通常与肥胖，高血压，高脂血症，冠心病等相关，而继发性高尿酸血症主要由某些全身性疾病或药物引起。我会。近年来，由于人们生活水平的提高，饮食习惯的改变和生活方式的改变，高尿酸血症的患病率逐年增加。对高尿酸血症的治疗的关注已受到临床关注。因此，研究高尿酸血症的治疗方法时，选择科学合理的动物模型是重要的课题。  

       [建模机制]增加尿酸来源或减少尿酸排泄会增加血清尿酸浓度并建立高尿酸血症模型。

       1、建立高尿酸血症模型的常用方法有四个方面：尿酸摄取增加尿酸的来源分为内源性和外源性。内源性尿酸约占人体的80％，要么通过氨基酸，核苷酸和其他小分子合成，要么通过核酸分解代谢产生；尿酸的来源主要存在于食物中。它约占直接摄入量的20％。富含尿酸前体和嘌呤的食物会促进尿酸的产生。常用的药物和食品主要包括黄嘌呤，次黄嘌呤，酵母和沙丁鱼。在短时间内摄入大量外源性尿酸可显着增加血液中的尿酸。

　　2、体内抑制尿酸排泄的尿酸主要从肾脏中除去，并且当肾脏抑制尿酸排泄时，血液中尿酸浓度升高并形成高尿酸血症。常用药物包括腺嘌呤，烟酸和乙胺丁醇。

　　3、抑制尿酸酶活性。尿酸酶催化尿酸氧化成过氧化氢和尿囊素。通常在建模中使用的啮齿动物中尿酸酶的存在是高尿酸血症模型建立的主要障碍。因此，消除或抑制尿酸酶活性是建模的关键。今天，您可以使用化学药品或基因工程技术来实现自己的目标。尿嘧啶抑制剂恶恶嗪属于三嗪化合物，其结构类似于尿酸的嘌呤环，竞争性结合尿酸酶，并部分抑制尿酸酶活性。

　　4、转基因模型使用基因工程技术删除了在动物中产生尿酸酶的基因，获得了尿酸酶缺陷的小鼠，并创建了高尿酸血症模型。

　　[建模方法]

　　1、给雄性Sprague-Dawley大鼠喂入尿酸或尿酸前体（200±20）g，分别放在不同的笼子里，使其在环境中适应环境一周，并随意饮水和饮食。饲料制备：将干酵母粉和腺嘌呤均匀混合到大鼠小丸中，使干酵母粉和腺嘌呤含量分别达到10％和0.1％。将酵母和腺嘌呤的摄入量限制在10g/kg和100mg/kg，并自由饮酒。饲喂高嘌呤饮食后19天，大鼠可以停止使用高嘌呤饮食，而改用正常饮食以观察自然恢复。

　　2、当抑制尿酸排泄时，在大鼠高尿酸血症模型中，雄性Wistar大鼠的体重变为（200±10）g。腺嘌呤的剂量为100 mg/kg体重，每天胃内给予250mg/kg体重的乙胺丁醇，持续7-21天。腺嘌呤剂量的增加可以增加尿酸的增加，但肾脏损害更为明显。

　　3、雄性Sprague-Dawley大鼠的尿酸酶抑制剂方法，给予500 mg/kg次黄嘌呤（用3％可溶性淀粉制备），皮下注射Oxoxazine，羊毛脂和石蜡的混合物（质量比3：2）作为溶剂。 100 mg/kg体重。

　　4、尿酸氧化酶（Urate oxidase，尿酸酶）基因敲除小鼠可发展为高尿酸血症和肾病。

　　[模型特征]   1、补充高嘌呤饮食的尿酸或尿酸前体后7天，血尿酸略有增加。在第12天和第19天，大鼠血清尿酸，肌酐和尿素氮显着增加，并且肾脏似乎类似于临床痛风肾病。类似的病理变化。在光学显微镜下观察到肾小管细胞肿胀，在肾小管间质区域观察到更多的尿酸结晶沉积，并且在间质中存在局部淋巴单核细胞反应我有局部纤维化。停止高酵母和腺嘌呤的供应后，动物血清中尿酸，肌酐和尿素氮的水平持续升高，在停止高嘌呤供应后15天达到峰值，并在24天下降。开始。同时，观察到的肾脏病理学改变减少。 ，两者之间是一致的。到第52天，大鼠的尿酸，肌酐和尿素氮水平显着降低，但仍高于正常大鼠，可能需要一段时间才能完全恢复肾功能。因此，在建模的2个月内，该模型可用于观察药物在降低血尿酸和改善肾功能方面的有效性。

　　2、高尿酸血症模型大鼠尿酸排泄的抑制增加腺嘌呤的剂量可能会增加尿酸的增加，但肾脏损害更为明显，增加剂量会轻易杀死动物。可以引起。一些学者使用不同的组合，例如黄嘌呤和乙胺丁醇。

　　3、用脲酶抑制剂方法建模后3、9和12小时，模型大鼠的血清尿酸浓度显着高于正常大鼠；建模后24小时，血清尿素氮和肌酐水平正常。它明显高于该组。这种方法的高尿酸水平可以维持超过12小时，同时有明显的肾脏损害，但没有致死动物。

　　4、尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸氧化酶基因敲除小鼠发展为高尿酸血症和肾病，但死亡率较高。在4周前，有超过1/2的动物死亡。由于死亡率高，基因敲除小鼠的使用受到一定限制。 

      [模型评估和应用]给大鼠喂饲酵母和腺嘌呤饲料可以创建理想的高尿酸血症肾病动物模型。它是创新的，为痛风性肾病的研究提供了更合适的实验条件。它可用于临床，新药开发和痛风性肾病的研究。腹膜内注射高尿酸血症药物不能维持较短的持续时间并形成稳定和持续的高尿酸血症。尽管它可用作观察药物预防的模型，但它无助于观察药物对高尿酸血症的治疗效果，并且与临床高尿酸血症有关。高尿酸血症的病因非常不同，无法进一步研究高尿酸血症的病因。选择次黄嘌呤500 mg/kg和草酸100 mg/kg制备大鼠高尿酸血症模型，其特征在于血清尿酸水平快速升高，维持时间长，器官损伤小且无动物死亡。完成了。剂量。基于该剂量，通过进一步调整建模药物的剂量数量，可以在长期饱和浓度下维持高尿酸水平，从而导致持续性高尿酸血症和痛风性关节炎的动物模型。已经建议可以进行准备。一些学者发现，直接使用尿酸和使用尿酸酶抑制剂抑制尿酸的代谢并增加血液中的尿酸与原发性高尿酸血症的临床病因有关。我相信还有很大的差距。使用乙胺丁醇，烟酸等抑制尿酸排泄并增加体内尿酸的积累也与临床原发性高尿酸血症有很大不同。