动物造模,乙型肝炎 中国实验动物信息网 2022-02-02 625

　　研究人员将人肝细胞移植到免疫缺陷小鼠中，并使其在小鼠中生长，逐渐形成人-鼠嵌合肝。在该动物模型中，HBV可以在人肝细胞中存活并被人源化，小鼠乙型肝炎动物模型。

       [建模机制]为了制备人源化的乙型肝炎动物模型，建立人源化模型的小鼠是免疫缺陷小鼠。您需要对突变免疫。缺陷小鼠，例如SCID小鼠。由于免疫缺陷动物对外来肝细胞表现出良好的耐受性，因此基本上没有排斥反应，这是人肝细胞移植的基本条件。由于人肝细胞对HBV敏感，因此该人源化小鼠可用于HBV研究。

　　[建模方法]：用60Co-γ射线照射CB6F1小鼠（4Gy，3天后11Gy，0.7Gy/min）以破坏免疫系统和骨髓，并静脉注射SCID将注射的/OD小鼠骨髓细胞（4×1000000至6×1000000）移植到含有外源性HBV感染的人肝组织的肾囊下。对于BNX小鼠，可以在骨髓移植后10天将单剂量的11 Gy移植到人肝组织中。

　　OD/SCID小鼠HBV模型：将人类肝细胞（4x1000000）与Matrigel混合，并移植到小鼠肾囊下。在*初的57天中，每2周静脉注射50μgc-Met抗体。 α1抗胰蛋白酶的水平用于评估人肝细胞的增殖。然后接种HBV并测试HBsA9和HBV-DNA。重组激活子基因2（RAG-2）缺陷的小鼠HBV模型：RAG-2缺陷可导致小鼠体液和细胞的综合免疫缺陷。首先，制备永生的携带HBV的IHBV6.7肝细胞，并将其注射到RAG-2缺陷小鼠的脾脏中。永生化的IHBV6.7肝细胞在小鼠肝脏中存活并可以分泌HBV。尿激酶型纤溶酶原激活物（尿激酶型纤溶酶原激活物，uPA）转基因小鼠模型：uPA表达具有肝毒性，并可能同时导致携带该基因的肝细胞死亡产生肝细胞再生信号并随后被植物导入的人源性肝细胞对生长有利。利用此方法，研究人员将uPA转基因小鼠与SCID或RAG-2缺陷型小鼠杂交，所得的uPA/SCID或RAG-2小鼠更适合移植肝细胞的生长。并占据了大部分肝细胞。为对HBV敏感的人源化肝准备。  [模型的特征]在HBV-Trimera小鼠模型中存活的人类肝细胞在感染人类肝脏后可以复制HBV的复制过程，大约80％的小鼠可以检测到病毒血症。OD/SCID小鼠HBV模型可以支持HBV感染和复制，尽管血液中的病毒滴度不高，但它们可以长期存在。AG-2缺陷型小鼠HBV模型的优点在于，人源化肝细胞可以在小鼠肝脏的微环境中长期存活，并保持生物学功能。 uPA/SCID或RAG-2小鼠是人源化的理想小鼠模型，更接近于人类肝脏感染HBV的实际情况。  [模型的评估和应用]先前已开发了HBV-Trimera小鼠模型，但它的血清病毒滴度较低，只能维持约20天，可用于抗病毒药物的短期研究。有缺点。OD/SCID小鼠HBV模型和RAG-2缺陷型小鼠HBV模型可使人肝细胞在小鼠中存活更长的时间，并为全面评估抗病毒药物提供了极好的模型。然而，当为RAG-2缺陷型小鼠制备HBV模型时，建立永生化肝细胞系是耗时的，并且肝细胞的增殖速率不高。 uPA/SCID或RAG-2小鼠不仅适合研究抗病毒药物，还适合研究HBV与宿主之间相互作用的分子机制。人源化小鼠的缺点是它们需要新鲜的人肝细胞进行构建，这在一定程度上限制了它们的应用。此外，人源化小鼠主要是免疫缺陷小鼠，并且难以用于研究病毒引起的免疫反应。