维达洛芬,酮洛芬,中枢神经致敏 中国实验动物信息网 2020-12-17 618

　　术后的剧痛如果不能恰当的处理，会出现疼痛放大和可能由中枢神经致敏于导致长时间的术后疼痛。这是很难痊愈的。预防性镇痛药目的是为了减少围手术期动物疼痛和减少镇痛药的使用。因为单一的手术切口不是导致中枢神经致敏的唯一触发器，预防性给药似乎是减少术后疼痛的主要有效方法。其他因素，如围手术其疼痛、附加痛苦的伤害性的术中输入（如回缩）、术后炎症过程传入输入中枢神经处理的改变，相应的能增强术后疼痛的输入。强调使用预防性镇痛药是在病理生理过程中，防止改变感官过程。预防镇痛药效果的调查需要对接受两种理想处理结果（在手术开始前和手术后）的比较。

　　预镇痛的观念出现在对模型动物疼痛的预镇痛实验研究中。预镇痛是一种在切口前或是术前对疼痛的干预，比在切口后或手术后给药处理的效果要显著。在兽医领域很少有关于对预镇痛和术后镇痛方面的比较。在人临床上，使用阿片类药物对硬脑膜外的预镇痛或是局麻药诱导的术后镇痛改善法，或是为改善镇痛效果采用的局麻药对伤口预浸润麻醉，*时间进行额外镇痛请求。在人和犬上都发现; 将手术前给药同手术后给药比较，非甾体类抗炎药（NSAIDs）也能在某些方面改善术后疼痛。NSAIDs抑制了外周和中枢的前列腺素合成，它能减少了组织损伤后出现的炎症反应，此外，对伤害性刺激的反应减弱。

　　维达洛芬是非甾体消炎药能控制由临床或是实验中犬肌肉骨骼疾病导致的疼痛和炎症。维达洛芬是一种可口的凝胶制剂，犬经口服用后能快速有效吸收。经口给药和给予相同剂量的静脉注射有相同的药代半衰期。但是经口给药的优势是对动物应激刺激小，能由人在术后轻松给动物喂食。已知维达洛芬能有效抑制犬的环氧化酶-2，药物安全，经过30-56天持续给药后会有有较小的肠道刺激如呕吐和腹泻。

　　尽管维达洛芬已经证实了有有效的术后镇痛效果，没有研究调查术前给药是否对术后疼痛控制有较高的镇痛效果。因此这是一个前瞻、随机、盲目的研究，为了调查进行上颌骨和下颌骨切除术手术的犬是否在术前预给于维达洛芬比手术后瑶瑶对术后镇痛更有效。因为没有报告过关于上颌骨或下颌骨切除术术前给维达洛芬对镇痛效果研究的案例，我们设计了一个对照组，使用酮洛芬，非甾体类消炎药，能对犬进行有效的术后镇痛。我们的假设是维达洛芬的预给药能有效减少术后疼痛剂比术后使用维达洛芬或是酮洛芬对镇痛更有效。

　　结果：根据设计两组数据中没有明显的差异。在手术持续时间上没有明显的差异（65±8 minutes  预给药组PRE, 47±7 minutes 手术后给药组 POST  50±4 minutes 对照组Control），拔管时间(4±1 min PRE, 3±1 min  POST ； 4±1 min Control) 任何组的机械通风装置都不需要，在任何组麻醉后的苏醒阶段均没有发现临床并发症和副作用。

　　在两组中，肾上腺素和皮质醇在拔管30min后同基准值相比有明显的上升。(P<0.05; Figures 1 and 2)血浆中 去甲肾上腺素和多巴胺浓度，及痛苦和镇静分数没有明显的差异在组内及组间。没有犬用到额外镇痛功效。

　　在PRE组2.5小时时，数值评定表（NRS）和科罗拉多疼痛评分系统（CPSS）的*高分数分别是3.9 和 1.3 。在POST组4.5h时分别为3.7 and 1.7 ，在对照组20h和30min时分别为3.3和0.8.

　　心率在任何组均没有明显的差异。在术后（POST）和相对组中，平均动脉压（MAP）在拔管时及拔管30min 后相对于基准值（P<0.05）有明显的下降。在拔管24h后，同基准值相比，POST组和对照组MAP有明显的增加 (P<0.05)及降低(P<0.05) 。在所有组中，在拔管时及拔管后30min,2.5h,4.5h，和6h，同基准值相比，所有组呼吸速率(fR) 均有明显下降(P<0.05)。在对照组，呼吸速率在拔管20h和24h后同基准值相比有明显下降。对照组同PRE 、 POST 组相比，在对应的时间点也有明显的下降(P<0.05)。同基准值相比，直肠温度在拔管时会有明显的下降，下降会持续到4h(POST 组)和6h（PRE组和对照组）(P<0.05)。心率、MAP、fR和直肠温度见表一。

　　方法 动物：研究经过实验动物伦理委员会同意。选用客户拥有的患有口部肿瘤需要进行上颌骨或下颌骨切除术的30条犬。用功率分析法计算了成对数据的*小样本量。每组要求有95%的几率来发现疼痛指数2.5mm的差异在不同组间。并且考虑一个标准偏差4mm。PRE组有5条雌犬、5条雄犬，由4犬杂交犬、3条贵宾犬、2条可卡猎犬和1条马尔济斯犬组成。在POST组包括6条雄犬和4条雌犬，由4条贵宾犬、3条可卡猎犬和2条杂交犬和1条Airdale犬。对照组有6条雄性和4条雌性，由4条贵宾犬、3条可卡猎犬、2条杂交犬和1条卷毛狮子犬组成。动物只用经过临床检查和其他评估放射摄影术，超声检查，体层摄影术，细胞学或组织病理学后确定还有上颌骨肿瘤采用用做研究用。经过详细的健康检查、血细胞计数和血生化分析后确定没有临床心肺、肾脏和肝功异常状态，动物被安排在上午进行上颌骨切除手术。如果动物有对非甾体抗炎药禁忌的（肠道临床症状、肝或肾疾病），要从研究中排除。进行试验前经过客户的允许。

　　麻醉和手术：在麻醉前12h时对动物禁食，在4h时对动物禁水。在麻醉前所有的犬都接受乙酰丙嗪肌肉注射0.05 mg.kg1并在10分钟后将头皮针固定于左头静脉处用于静脉给药或输液。所有犬都接受静脉缓慢注射丙泊酚诱导麻醉5 mg.kg1经口进行气管差插管后，用呼气末异氟烷浓度为1.6-1.8% 的剂量和100%氧气通过一个半循环系统对动物进行维持麻醉。一个侧流式气体分析仪在气体内管和Y管间连接用来测量呼气末异氟烷浓度，呼气末二氧化碳浓度(ETCO2) 和呼吸速率。动物被允许自主呼吸，除非ETCO2不足够（35-45 mmHg），要使用机械通风法。心率、节律和NIBP都通过多参数监测仪收集信号。麻醉期间液体流速被设计为10 mL.kg /1.hour1在静脉处放置头皮针用来收集血液样品。

　　手术由同一高级手术师操作，用同一手术切除方法和缝合方法。手术后，喉反射恢复后对其拔管，动物送回有暖垫的笼子中并从中恢复。记录手术持续时间、停止麻醉药的时间和拔管时间。麻醉苏醒后给所有犬提供饮水。在手术后5-12期间给动物听软的、流质食物。

　　试验设计：

　　动物随机接受下列处理

　　PRE组  维达洛芬在手术前30min给予（0.5 mg.kg1）在手术结束前10min 给予生理盐水。

　　POST组  生理盐水在手术前30min给予，维达洛芬在在手术结束前（0.5 mg.kg1）10min 给予。

　　对照组 手术前30min给予生理盐水，手术结束前10min给予酮洛芬 (2 mg.kg1 IM)

　　在手术结束前10Min给药的原因是确保动物有充足的时间来吸收药物确保在手术完成时能在血浆中达到一定的浓度。

　　术后评估：用两种评分表对术后进行评估：一个10类数值评定量表（NRS 0代表无痛苦10代表剧痛）和科罗拉多疼痛评分系统（CPSS 0-4 0代表无痛苦，4代表剧痛）痛苦是由同一对本研究无了解的人员来评估。如果NRS 分数 ≥4 和 CPSS 分数 ≥2，需要对动物进行额外镇痛采用吗啡(0.1 mg.kg1 IM) 副作用 在术后24h过程中记录如呕吐、腹泻和镇静症状。一个镇静评分表从0-3用来描述：0-无镇静 无感觉或运动障碍 1-中度镇静 轻微感觉或是运动障碍如共济失调或方向障碍；2-中度镇静，胸骨斜卧和轻微的第三眼睑脱出 3-重度镇静 侧卧和加重的第三眼睑突出。

　　在手术前记录（基准值） 拔管后和0.5 (30 minutes), 2.5, 4.5, 6, 20 和 24 h记录心率、MAP、呼吸率和体温被记录，此外疼痛和镇静评分也分别记录。如果有需要对手术中犬的情况处置要记录，并且，记录研究数据到手术后24h。