HIV感染 中国实验动物信息网 2020-11-13 504

　　“极好的”、“完全是*次”、“引人注目的”、“太令人震惊了所以很不真实的”，这些都是研究人员对一项有争议的、令人不解的猴的研究所产生的反应，该研究表明用于治疗人类炎症性肠病的单克隆抗体可能对艾滋病病毒感染起到“功能性”治愈的效果。

　　HIV治疗已经得到大大提高，联合运用抗逆转录病毒（ARV）药物可常规地清除HIV病毒，此疗法非常有效以至于在血液中标准检测都不能检测到此病毒。研究人员在长期寻找允许感染者停止服用抗逆转录病毒药物同时艾滋病病毒不会死灰复燃的治疗策略，因为抗逆转录病毒药物治疗仅仅是功能性治愈，远非完全的治愈，患者体内仍然潜伏着病毒，这些病毒可以将自身基因整合到宿主细胞的DNA中。然而，除了少数几个值得注意的案例外，其他绝大多数停止服用抗逆转录病毒药物的患者在几周后体内病毒数又会骤升到很高的水平。因此，为了抑制病毒的增长，艾滋病感染患者必须终生服用抗逆转录病毒药。

　　今天在Science杂志上，亚特兰大的埃默里大学医学院的免疫学家Aftab Ansari领导的团队描述了八只感染SIV的猴子，SIV是猴的HIV形式。他们让八只猴子接受抗逆转录病毒药物治疗，同时与一种抗体一起注入体内，该抗体类似于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的一种已批准的药物，它的目标受体在免疫细胞表面被称为α4ß7。抗逆转录病毒药物和抗体联合治疗九个月后停药，八只猴子血液内都只检测到很低水平或者检测不到猴的艾滋病病毒。对照组中七只感染SIV的猴子接受同等剂量的安慰剂抗体，在停用抗逆转录病毒药物两周以内病毒数就会反弹到高水平。马里兰州贝塞斯达的美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）的负责人，免疫学家及该论文的共同作者Anthony Fauci说：“这个结果让我们震惊，它们是如此的惊人。”

　　Ansari强调说：接受抗α4ß7治疗的动物仍然可能被感染。“他们没有被治愈，而且距离完全治愈还很远，”Ansari讲道。此外，他和Fauci还不知道这项治疗策略是如何有效的。“它让我们思考了10次以上，‘在这个系统里到底发生了什么？’”Ansari说到。“这真是一个谜。”

　　Ansari，Fauci，以及其他的AIDS研究人员都对α4ß7着了迷，因为它是在CD4细胞表面被发现的，这个免疫细胞是HIV病毒攻击的主要目标。该蛋白有助于CD4细胞向肠道内聚集并达到很高的细胞量。不幸的是，α4ß7也可以绑定于HIV细胞表面蛋白上，使得CD4细胞更容易受到感染，这也解释了为什么病毒在感染早期破坏肠道内细胞。Ansari和 Fauci也被他们进行的早期猴实验的结果吸引了，这些实验表明α4ß7抗体可以阻止SIV感染。他们提出了一个简单易懂的保护机制：该抗体减少CD4细胞在肠道内聚集的倾向，从而使得在肠道内AIDS病毒攻击的目标更少。

　　令人奇怪的是，在新的实验中，猴的肠道内CD4细胞表面镶嵌有更高水平的α4ß7。一种新的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描技术，通过显示标记的病毒揭示：接受抗α4ß7治疗的动物与对照组动物相比，体内的某些部位具有更高水平的SIV病毒，例如小肠。接受治疗的猴确实显示出了免疫反应的迹象，从而有助于他们控制SIV病毒，但是这些免疫反应并不十分强烈。

　　在旧金山的加利福尼亚大学进行HIV 治疗研究的临床医师，Steven Deeks表示：“他们期待发生的所有事情都没有发生，但是已经发生的都很有趣。”“免疫系统是不可知的、动态的、复杂的，它总是能让你惊喜。”

　　虽然缺乏一个明确的机制，但是俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学的免疫学家Rafick-Pierre Sékaly预测：这项显著的成功将会触发一批新的研究。“那篇论文将会给这类研究指引出全新的方向，”他说道。澳大利亚墨尔本的多尔蒂感染与免疫研究所的一位主要的艾滋病治疗研究者，Sharon Lewin说：这项研究工作“有非常让人信服的数据”，并且这是“一个非常令人印象深刻的发现。”但是Lewin补充了一句警告性的话语，一直回荡在包括本研究的作者在内的很多人心里。她说：“这是否是发生在猴模型上的巧合，我们无从知道”她说道。

　　然而也有可能是抗α4ß7真的有效，因为这个实验设计不能反映典型HIV感染。一方面，Ansari 和Fauci的团队在猴感染后5周开始抗逆转录病毒治疗，这是远远早于大多数人开始治疗的时间。Louis Picker是一名免疫学家，在美国俄勒冈健康与科学大学研发AIDS疫苗，他也好奇是不是这个实验中使用的SIV病毒可能已经被弱化了，因为他自己的实验也是使用了相同病毒株，在未治疗动物血液内产生了更高峰值水平的病毒。

　　Picker怀疑一些不确定的免疫反应能解释猴模型体内病毒的控制。他说：“这个实验似乎要做的就是让宿主体内接近一种病毒/免疫的平衡，而不是简单的控制病毒水平”。他怀疑如果应用一种作用于CD4的抗体，然后做相同的实验也可以看到相同的结果。

　　但Picker承认没有其他研究团队发表过类似的结果。或许更为重要的是：与CD4单克隆抗体不同的是抗α4ß7也有人所特有的、区别于猴的形式存在，一种叫做vedolizumab的单克隆抗体已经被批准临床应用。事实上，在三周以前美国国家过敏症和传染病研究所已经开始在HIV感染的患者中进行研究，并希望可以招收20名患者。这项实验主要是用于安全性评估，参与者将停止抗逆转录病毒药物治疗，研究人员会密切监测他们的HIV水平是否升高或者仍受到抑制。Fauci说：“我们将很快查明这些是一派胡言还是真实有效的工作。”