动物实验,基因治疗 中国实验动物信息网 2020-10-13 500

　　在10万个婴儿中，有1个婴儿的GALC基因突变会导致无法治愈的致命疾病，即婴儿俱乐部疾病或小球细胞白细胞营养不良，大多数患有这种疾病的儿童在两岁之前死亡。

　　平行疾病也自然会影响狗，它们通常在6周龄时出现该疾病的症状，并在几个月内死亡。兽医学院的查尔斯·维特（Charles Vite）领导的《临床研究杂志》（JCI）进行的一项研究描述了有效的基因疗法，可以有效治疗并维持狗的克拉夫病的影响。接受治疗的狗超过4岁，没有明显的症状。这项工作强调了对儿童进行类似治疗的可能性。这项新研究的主要作者，威特（Witte）的神经病学教授说：“这种疾病没有好的治疗方法。” “自1990年代以来，我们一直在研究狗的这种疾病，但实际上是香心。美国基因治疗载体的转移使我们有机会治疗对神经系统有重大影响的疾病。”克雷伯氏病是一种称为溶酶体贮积病，其中细胞特有的物质堆积在酶本身的一个小容器中。通常，GALC基因编码一种可以分解体内脂质的酶。在Clave病中，突变的GALC导致脂质蓄积，导致神经细胞（髓鞘）的含脂质涂层生长和变形，从而导致神经细胞信号传导受损。结果，患有克拉夫病的儿童会经历渐进性神经系统症状，例如失明，听力下降和麻痹。一个月大的骨髓移植可以预防大约30％的婴儿出现症状，但是这种方法的风险很高。维特说：“我们确实需要一种新的治疗方法。”克利夫病是*早发现与狗类似的遗传病的孩子之一。患有这种疾病的狗是Penvet人类遗传疾病动物模型中心的一部分，在该中心可以研究新的治疗方法。为了灭活这种疾病的影响，研究人员知道，将健康版本的GALC基因引入大脑很重要。他们通过提供GALC基因AAV9载体而取得了进展，该载体已被有效地用于使用特定载体对其他神经系统疾病进行实验性基因治疗，并且似乎是FDA批准的*佳候选者。

　　交货地点也很重要。维特说：“我们决定从头后部注入脊髓液，这是进入大脑的*有效方法。”研究人员在症状发作前两周同时采用高剂量和低剂量基因疗法治疗神经系统症状。

　　Vite等人担心提供GALC的常规副本可能无法完全缓解症状。这部分是由于突变GALC酶的代谢所产生的有毒化合物精神病蛋白的形成。但是团队对如此惊人的结果感到兴奋。

　　在症状发作之前接受高剂量基因治疗的狗不仅具有健康的脑鞘形成，而且还保持外周神经鞘形成。维特说：“这对我们来说是一个很大的惊喜。将基因疗法注入脊髓液可以对中枢和周围神经系统产生积极影响，这非常令人兴奋。”这只狗也没有症状。超过4年。

　　甚至在出现症状后接受治疗的狗，与不使用这种治疗方法相比，其寿命更长。然而，低剂量基因治疗导致了该病的一种中间形式，强调了在向儿童传达发现结果时准确指出正确剂量的重要性。艾莉森·布拉德伯里（Allison Bradbury），Vite的前博士后研究员，《 JCI论文》的主要作者，现在是美国国家儿童医院的研究员，并将继续开展这项工作，以了解全身疗法。