T细胞免疫治疗 中国实验动物信息网 2020-09-30 399

　　免疫系统监视我们的身体，寻找不属于我们的东西，例如细菌和病毒。癌细胞是导致细胞不受控制的增殖的异常细胞，但它们擅长避免被免疫系统检测。 T细胞免疫疗法使用人体自身的T细胞，但将它们重新编程为靶向癌细胞。目前认为，三种不同的信号传导途径对于调节T细胞功能至关重要。细胞因子白介素15（IL-15）刺激可杀死过量记忆的中央记忆样T细胞（记忆样T细胞，Tcm）的产生。细胞；转化生长因子Beta（转化生长因子Beta，TGF-β）将T细胞分化为T调节细胞亚群；过氧化物酶体增殖物激活受体γ（过氧化物酶体增殖物激活受体Orgamma，PPARγ）是调节脂质代谢并提供能量的T细胞。然而，这些途径决定T细胞功能的机制仍不清楚。

　　南卡罗来纳医学院（南卡罗来纳医学院，MUSC）两个合作研究小组正在研究癌症生物学和癌症免疫学背景下的脂质信号传导。*近发表的研究结果表明这三个似乎无关。这些方法是相互关联的。两组科学家合作研究了鞘氨醇激酶1（SphK1）产生的脂质鞘氨醇-1-磷酸（S1P）在调节T细胞分化中的作用。他们的研究结果*近发表在《细胞报告》上。研究结果表明，T细胞中SphK1的丢失和S1P水平的降低促进了Tcm表型的维持并抑制了向Treg的分化。*终，该信号通路改善了T细胞介导的免疫疗法的有效性。

　　Hollins癌症中心（HCC）的研究人员Shikhar Mehrotra说：“我们已经熟悉SphK1在肿瘤中的作用，但对SphK1如何调节T细胞功能的了解却很少。副教授说。这项研究是MUSC细胞治疗部门的合著者和副主任。为了评估SphK1对

　　T细胞的作用，研究人员使用了基因和化学物质来阻断SphK1的功能。他们发现抑制SphK1从而降低S1P水平可导致Tcm表型，减小肿瘤大小并降低临床前癌症模型的死亡率。 Besim Ogretmen博士说：“抑制SphK1产生的S1P可以使这些T细胞更加活跃并杀死肿瘤。 “我认为这是我们首次发现体内脂质信号传导在调节T细胞对抗癌细胞的功能中起着重要作用。”

　　接下来，他们发现SphK1是T细胞表型。我研究了它如何影响人们的机制。 S1P水平的丧失增加了转录因子的活性，该转录因子可以激活与记忆表型有关的基因。另外，去除S1P降低了PPARγ的活性。这有两个后果。 PPARγ活性降低会阻止T细胞分化为Treg亚群。 PPARγ活性降低导致脂质利用增加以产生能量。通常，S1P缺失的多种作用导致Tcm表型T细胞的形成。 Mehrotra说：“这是一种以多种方式调节T细胞的上游分子。”这些分子的细节解释了T细胞调节的各种先前已知的作用。 IL-15通过抑制SphK1和S1P诱导Tcm表型。相反，TGF-β促进SphK1Treg表型的激活。此外，这些不同的途径相互影响，并复杂地控制着T细胞的命运。

　　Merotra说： “一切都需要保持平衡，直到免疫反应过度杀伤时感染增加信号为止。此后，Treg需要忍受免疫系统并防止自身免疫，但癌细胞。为了抗争，这种抵抗必须非常活跃，因为T细胞必须非常活跃。我会。化学疗法不仅杀死癌细胞，还杀死免疫细胞。当SphK1用作靶标时，免疫细胞可以附着并靶向并杀死癌细胞。此外，Mehrotra和Ogretmen在临床前模型中证明，将称为PD1的药物与抑制SphK1的化合物混合使用可以改善治疗效果。奥格瑞特曼说：“人体内的癌细胞与免疫细胞之间有很多交流。” “我们并不真正了解这种交流，我们也不知道癌细胞是否会通过信号传导T细胞来提高S1P水平并使它们更加失活。”

　　有趣的是，癌细胞的S1P水平很高。高，它使他们能够更好地生存。这也会影响T细胞靶向癌细胞的能力。这项新研究表明，S1P的丧失可能有两个含义。一种是抑制癌细胞的存活，另一种是促进T细胞的活性。

　　“这为进一步研究打开了许多有趣的领域，” Merotra说。 “我们已经发现，简单地调节S1P的内部水平可以产生不同表型的T细胞。”

　　“了解该途径如何调节T细胞功能和分化机制。”做到这一点很重要，” Ogretmen补充说。这项工作通过抑制S1P的积累，为校准癌症T细胞免疫疗法铺平了道路。未来的工作将集中于在几种临床前癌症模型中验证这种方法。不同模型系统之间的作用机理应保持不变，但这是将这种疗法引入临床的重要的下一步。此外，Mehrotra和Ogretmen认为这种方法可能会调节自身免疫性疾病，例如多发性硬化症，狼疮和结肠炎。