CAR-T细胞治疗,纳米抗体 中国实验动物信息网 2020-09-29 546

　　大多数CAR-T细胞疗法都需要靶向癌细胞特异性抗原，当前，有新方法靶向肿瘤周围的环境。该方法源自羊驼，骆驼和美洲驼产生的天然“纳米体”。使用这种方法在小鼠模型中，研究人员已经成功地控制了黑色素瘤和结肠癌，它们是目前无法用CAR-T细胞疗法治疗的实体瘤。

　　布赖森和桑切斯，两个产生“纳米体”的羊驼。这些“纳米抗体”有助于有前途的CAR-T细胞疗法杀死实体瘤。

　　1989年，布鲁塞尔自由大学（布鲁塞尔自由大学）的两名本科生在测试冷冻骆驼血清时意外发现了一种未知抗体。这是人抗体的微型版本，仅由两条重链而不是两条轻链和两条重链组成。他们的*终报告指出，不仅在骆驼中，而且在美洲驼和羊驼中也证实了抗体的存在。  30年后，在本周的PNAS杂志上，波士顿儿童医院和麻省理工学院的研究人员表明，这些微型抗体可以进一步还原，以形成所谓的纳米抗体。这可能有助于解决肿瘤领域的问题。创造CAR-T细胞疗法在实体瘤中起作用。嵌合体抗原受体（CAR）T细胞疗法利用基因工程改造患者自身的T细胞，以更好地攻击癌细胞。这为血液系统恶性肿瘤的发展提供了广阔的前景。例如，达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液病中心目前正在使用CAR-T细胞疗法来治疗复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）。

　　然而，CAR-T细胞在去除实体瘤方面仍然面临重大挑战。很难找到可以用作实体瘤安全靶点的肿瘤特异性蛋白。同时，实体瘤也受到细胞外基质的保护。细胞外基质是充当屏障的蛋白质的支持网络。同时，免疫抑制分子也可以抑制对T细胞的攻击。

　　CAR-T细胞再思考

　　20年来，比利时基本上已经拥有抗体专利。但是自2013年专利到期以来，情况发生了变化。

　　Boston Children和分子医学项目免疫学家PNAS研究的首席研究员Hidde Ploegh博士说： “许多人都在学习这一领域，并开始注意到纳米抗体的独特特性。”定位能力。波士顿儿童医院的Ploegh和他的团队正在与麻省理工学院科赫癌症研究所的Noo Jalikhani博士和Richard Hynes博士合作，携带纳米抗体来提供可以准确显示转移性癌症的造影剂。我用了

　　Hynes团队将纳米抗体转变为肿瘤的细胞外基质（ECM），即癌细胞周围的环境，而不是癌细胞本身。该标记在许多肿瘤中很常见，但通常不会在正常细胞中出现。普洛格说： “我们和Hines实验室是积极研究针对肿瘤微环境的这种方法的少数实验室之一。大多数实验室都在寻找肿瘤特异性抗原。 “

　　靶向肿瘤微环境

　　Ploegh和他的团队将这一想法应用于CAR-T细胞疗法，旨在解决难以治疗实体瘤的因素。他们创造的CAR-T细胞充满了纳米抗体，它们可以携带识别肿瘤环境中特定蛋白质的信号，并指导它们杀死与其结合的细胞。其中一种蛋白质EIIIB是纤连蛋白的一种变体，仅在滋养肿瘤的新生血管中发现。另一个是PD-L1、一种被大多数癌症用来抑制附近T细胞的免疫抑制蛋白。

　　达纳-法伯癌症研究所的生物化学家，Ploegh的合伙人和论文的合著者杰西卡·英格拉姆（Jessica Ingram）将驱车前往马萨诸塞州的阿默斯特，从两个羊驼Bryson和Sanchez收集T。向细胞注射所需的抗原，收集血液，并在波士顿进行进一步处理，以产生微型抗体。黑色素瘤和结肠癌的治疗测试了两个独立的黑色素瘤小鼠模型和结肠腺癌的小鼠模型。基于纳米抗体的CAR-T细胞可杀死肿瘤细胞并显着减慢肿瘤生长，可改善动物的生存能力，而不会产生明显的副作用。

　　Ploegh认为，受操纵的T细胞可通过多种因素共同发挥作用。它们对肿瘤组织造成损害，通常会刺激炎症性免疫反应。靶向EIIIB可以通过减少肿瘤的血液供应并同时增加其对癌症药物的渗透性的方式损害血管。

　　普洛格说： “干扰局部血液供应并引起血管渗漏可能会改善难以进入的其他人的分娩。我认为这应作为综合治疗的一部分。”  未来方向

　　Ploegh相信他的团队的方法可能会帮助许多实体瘤。他对在胰腺癌和胆管癌模型中测试基于纳米抗体的CAR-T细胞特别感兴趣。胆管癌是英格拉姆于2018年去世的胆管癌。普洛格说，这项技术本身可以进一步发展。

　　普洛格说：纳米抗体可能携带增强对肿瘤的免疫反应的细胞因子，杀死肿瘤的有毒分子以及近距离照射肿瘤的放射性同位素。CAR-T细胞是突破城门的先驱。该元素将在稍后完成“任务”。从理论上讲，T细胞可以配备多种嵌合抗原受体以达到更高的准确性。这是我们要追求的目标。

　　YushuJoyXie是波士顿儿童细胞与分子医学项目，麻省理工学院的科赫研究所研究生也是该论文的*作者。支持者包括Lustgarten基金会，美国国家科学基金会，美国国立卫生研究院，美国胃肠病学会，霍华德·休斯医学研究所国防部和美国国家癌症研究所。