斑马鱼AD模型,阿尔茨海默氏病 中国实验动物信息网 2020-09-28 933

　　AD（阿尔茨海默氏病）是一种复杂的神经退行性疾病，通常会导致认知能力下降，并且是阿尔茨海默氏病的主要原因。有许多体外和体内实验可以证明AD疾病与乙酰胆碱水平降低，过氧化，金属离子水平升高和Aβ（淀粉样β）聚集有关，但AD的病因尚不清楚。不。为了筛选有效的抗AD药物，必须建立能够模拟AD病理过程的实验动物模型。长期以来，小鼠筛查系统一直主导着阿尔茨海默氏病的研究。近年来，斑马鱼模型受到了学者的广泛关注，并且由于其成本效益而被广泛用于实验中。例如，Paquet等。开发了tau蛋白的转基因斑马鱼模型，以发现使tau蛋白磷酸化的化合物。此外，斑马鱼模型可以充分识别GSK3β抑制剂，例如以AD为靶标的治疗剂GSK3、它可以减少斑马鱼胎儿的大脑。然而，大多数斑马鱼AD模型是重组物种，非常耗时且昂贵，因此迫切需要能够快速筛选抗AD药物的新型斑马鱼模型。

　　氯化铝是用于在啮齿动物中诱发AD模型的标准化学品。氯化铝可使斑马鱼的游泳速度减慢6-8个月。这与AD患者的运动障碍现象非常相似。因此，氯化铝可用于指导新斑马鱼AD模型的创建。选择受精后3-5天而不是如上所述的6-8个月成年的原因是为了更好地进行高通量药物筛选并降低成本。 通过六种具有多种作用机制或临床或商业上可用的抗逆转录病毒疗法来验证该模型，并将其作为定量指标来反映光改变后的恢复率（DRR）和响应能力。 （RE）用于评估有效性。结果表明，RE可作为评估六种抗AD药物的可靠便捷的指标。 DRR是核黄素，硫黄素T（ThT）和氟比洛芬的量度。 （氟比洛芬）和AM-117。但是，它不包括美金刚（memantin）和罗格列酮（rosiglitazone）。我们建议在实用系统中使用新的Zebrafish AD模型，以高通量初步筛选新的抗AD化合物。

　　ibastigmin-乙酰胆碱酯酶抑制剂

　　ivastigmin是被批准用于治疗AD的五种乙酰胆碱酯酶抑制剂之一、也是世界上*畅销的抗AD药物之一。是的，斑马鱼在这六种药物中具有*高的非平凡的伤害效应水平（NOAEL），并且发现其恢复速度极快（运动障碍恢复率= 53.4-64.0％，P\u003c0）。 .005;响应能力= 86.6-175.1％，P\u003c0.0001）。 Memantin-N-甲基-D-天冬酰胺受体拮抗剂

　　除乙酰胆碱酯酶抑制剂外，Memantin是另一种批准销售的重要抗AD药物。 -甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。 Memantin可以阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体，减少钙溢出到神经细胞的死亡，并减少AD症状。用低，中，高三种浓度处理后，斑马鱼的反应能力显着提高，但运动障碍的恢复率未见明显变化。该结果表明在该模型中运动缺陷的恢复率可能不是manmantin的指标，但是反应性用作针对抗AD药物N-甲基D筛选天冬氨酸的参数。我能做到。身体拖动。硫黄素T（ThT），氟比洛芬，罗格列酮Aβ（淀粉样β）在AD的病因中起着重要作用并增加IDE（胰岛素降解酶）水平激活PPARγ受体并促进大脑中Aβ的分解。 ThT是一种Aβ聚集抑制剂，但氟维洛芬和罗格列酮（已被批准用作非甾体类抗炎药和降糖药）在临床试验中分别用作γ分泌酶抑制剂和PPARγ激动剂。

　　无法评估运动障碍的恢复率。ossiglitazone可以用Losiglitazone的机理来解释。罗格列酮在聚集和形成步骤之后在Aβ降解步骤中起作用。因此，罗格列酮可能需要更长的时间才能影响运动障碍的恢复率。值得注意的是，所有用

　　10μM氟比洛芬治疗的斑马鱼均死亡。这些结果表明，高浓度的γ分泌酶抑制剂和铝离子可能对斑马鱼产生毒副作用。另一个原因可能是由于伽玛分泌酶抑制剂的副作用，该副作用可能会影响神经细胞生长中的Notch信号通路。该结果与小鼠模型一致，该小鼠模型可用于筛选γ分泌酶抑制剂和筛选抗AD药物。

　　AM-117——乙酰胆碱酯酶抑制剂和嗜金属螯合剂

　　研究表明，AD患者的金属离子水平是健康人和大脑金属（铁，铜，锌）的3-7倍。 ）但较低的水平可能有助于治疗AD。另外，抑制乙酰胆碱酯酶和减少金属离子可能对AD治疗具有协同作用。此外，这两种药物还可以通过不同的机制减少Aβ聚集。因此，我们的实验室将AM-117（一种乙酰胆碱酯酶抑制剂和一种金属螯合剂）设计为MTDL（多目标定向配体）（无公开数据）。这不足为奇。我们的数据表明，运动障碍恢复率的测量是AM-117治疗中剂量依赖性的增加。