挥发性麻醉剂 中国实验动物信息网 2020-09-22 740

　　背景：挥发性麻醉剂用于诱导和维持全身麻醉，这具有快速指导和快速恢复的优势。它对大多数患者的外周器官有可接受的作用。 1275年，西班牙医生雷蒙德·多拉斯（Raymond Dorras）创建了一种挥发性液体，他称之为“甜醚硫酸盐”。后来被用作麻醉剂。几年后，美国医生克劳福德·W·朗（Crawford W. Long）于1847年和1847年进行了他的*场手术，尽管以醚起到了作用，但还是使用了以醚作为麻醉剂。该患者接受了颈部肿瘤切除术，没有疼痛的报道。 1846年10月16日，威廉·T·G·莫顿（William T.G. Morton）率先在马萨诸塞州综合医院的手术现场成功发布了乙醚麻醉剂。在减缓中风和脑损伤的进展过程中，VA通过减少脑缺血损伤的数量并为中风患者提供广泛的医疗益处，在许多医疗条件下具有诸如中风患者的优势。或者，其他挥发性麻醉剂气体（如异氟烷，地氟醚和七氟醚）可减少血浆肌酐并减少肾坏死，作为预防缺血和再灌注损伤的肾脏保护剂，可减少手术期间和术后的心肌缺血。并已被证明可以通过预防来保护心脏。但是，心肌抑制和血管舒张与VA相关。使用5-羟色胺会在手术过程中引起术中低血压症状，破坏心肌供需和心肌缺血之间的平衡。可能会导致。因此，许多临床医生使用VA，他们选择使用VA来限制或避免冠状动脉搭桥手术（CABG）患者。例如，在意大利心脏外科中心，有40％的心脏病患者使用VA，而冠状动脉搭桥术（CABG）仅使用了25％的VA。同样，在一项调查VA效果的分析中，在心脏外科手术期间，患者接受了几乎一半的完全静脉麻醉。此外，在使用VA的过程中，如果患者在心脏手术之前表现出严重的心脏缺血和心血管不稳定，则使用VA会更有效。后果严重。此外，吸入麻醉药的快速引入作用可延长QT间期，并在急性心肌缺血期间引起心室颤动的风险。患者需要多加注意。

　　这篇综述着重于近期的实验室和临床数据采集，因为吸入麻醉药对心肌有保护作用，因此异氟醚，地氟醚和七氟醚具有重要的保护作用。它还讨论了吸入麻醉药与心脏有关的潜在风险。

　　文献检索策略：本综述中的文献集中在挥发性麻醉药– Soflulan，Desflulan，Sevoflulan。对于每种挥发性麻醉剂，使用以下搜索标准：挥发性麻醉剂和心血管保护，或心脏缺血，或心脏损伤或心脏毒性，或心力衰竭血液预处理，或细胞毒性，或心肌缺乏。血液，缺氧或心肌细胞，心脏出血或心脏耐受性或心脏后处理，心脏预处理或心肌细胞凋亡或心律不齐。文章不包括在内。现有文献描述了心脏保护研究和临床医学的关键领域。

　　缺血预处理：在缺血性损伤中，当血液中断了对组织特定区域的液体供应时，对氧气的需求可能会超过氧气供应。在局部缺血的情况下，心肌继续发挥其糖原储存功能。但是，如果缺氧持续时间超过15分钟，则会发生心肌组织坏死，从而造成不可逆的损害。预处理是对器官和组织造成一定损害的过程，但是这种损害在更大损害的过程中保护了组织。通过诱导短期缺血，“心肌细胞可在数秒内减少通过心肌细胞的收缩次数，并在数分钟内停止收缩”，从而节省能量并保护心肌组织。减少组织坏死的数量。心脏缺血是因为心脏受损直接影响身体的其他部位，导致所有器官系统的血液供应中断，可能导致脑部损伤，肾衰竭，肺水肿等。预处理可能会导致致命的后果。临床研究表明，缺血预处理可以减少心肌缺血后的心肌梗塞面积。这个概念*早是在1986年提出的。 Murray等人表明，在进行冠状动脉闭塞的缺血性预处理组的对照组中，犬类缺血性预处理的心肌梗塞面积从29％降至7％。这只狗经历了短暂的冠状动脉闭塞（4-5分钟），然后发生了由缺血性事件引起的40分钟的动脉闭塞。 Murry等人观察到梗死面积减少了22％。促进缺血预处理的保护机制。还研究了与几种细胞内信号传导途径相关的缺血预处理。所有这些途径的主要目标是对三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾通道（KATP）？ +？这好像是。 KATP通道存在于心肌细胞的线粒体，细胞膜和核膜中，不仅存在于大脑中，而且存在于胰腺，骨骼，平滑肌和神经的β细胞中。开放的线粒体KATP通道导致活性氧（ROS）的产生，从而激活下游蛋白激酶，从而保护心肌。OS的早期增加已显示可激活细胞因子通道，例如蛋白激酶C（PKC）和酪氨酸激酶（TK）通道。这导致线粒体KATP通道的开放，从而导致ROS的减少。因此，由缺血刺激引起的活性氧种类的初始增加导致通道开口，从而降低了ROS。此外，KATP通道的激活和表达可缩短活动电位的时间并节省能量，这是对心脏组织的保护作用。

　　再灌注损伤：当缺血区域中的血流保持畅通时，缺血损伤会引起再灌注损伤。再灌注过程由于破坏细胞膜而导致严重的钙积累，从而导致线粒体通透性过渡孔（mPTP）的打开。它破坏线粒体膜，切割氧化磷酸化，并可能导致ATP消耗和细胞死亡。由于缺氧，局部缺血导致心肌细胞代谢中的黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。黄嘌呤氧化酶产生次黄嘌呤的积累。在再灌注期间，次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶被代谢，导致ROS过量产生。这种现象会导致受损的组织产生超氧自由基，这会进一步破坏该组织并导致不可逆的收缩功能障碍。

　　挥发性麻醉剂预处理：麻醉剂会激活某些相同的通道，从而导致缺血性预处理的保护机制。 Zauggetal。证实以剂量依赖性方式（类似于缺血预处理）暴露于挥发性麻醉剂（异氟醚或七氟醚）比心肌缺血比心肌缺血更有益。做到了。通过使用KATP阻滞剂5-HD（外围KATP阻滞剂HMR-1098）和（细胞膜KATP阻滞剂）和KATP通道活化剂二氮嗪，证明异氟烷和七氟醚是主要的线粒体。该通道不影响心肌膜KATP通道。 Zaugg等人解释说七氟醚和异氟烷会导致线粒体KATP通道活化，类似于缺血预处理中的活化。相同的研究小组发现，与安慰剂预处理相比，七氟醚冠状动脉搭桥术的使用显着改善了结果，并减少了进行性心脏缺血和充血性心力衰竭的发生率。然而，尚不清楚挥发性麻醉剂的预处理作用是否会增加阻塞性脑缺血预处理的作用。 Warrtier等。研究表明，当在冠状动脉闭塞前进行VA时，VA在冠状动脉闭塞后15分钟具有更好的心肌恢复功能。在该实验中，用海洛坦或异氟烷麻醉狗，再灌注5小时后，心肌功能恢复至基线。未进行麻醉预处理的犬的心肌功能降低了50％。进一步的研究显示出类似的缺血性心肌保护作用，以及七氟醚，地氟烷和恩氟烷型心肌功能障碍的使用。兔心肌的研究表明，地氟醚是用于心肌损伤预处理的*有效的挥发性麻醉剂，但七氟醚没有相同的显着效果。卤代烷和异氟烷的预处理引起同样的心肌保护作用。但是，七氟醚预处理还可以为其他型号的心肌提供保护。

　　其他机制似乎与缺血预处理相关。这些机制包括Akt，ERK和ROS信号通路。已确定涉及的通道：MPTP，心肌KATP通道和线粒体KATP通道。机械途径：已经确定了几种主要的信号传导机制作为介体。包括KATP通道激活预处理保护介体和细胞因子调节剂，MPTP调节途径（Akt/PI3K）。在缺血预处理中，已将KATP建立为心肌保护介质，并正在对挥发性麻醉剂进行预处理。已经证实，线粒体KATP通道的开放导致ROS的产生。在一项使用大鼠骨束的研究中，去甲肾上腺素显示七氟醚的心脏保护作用是由PKC激活介导的，PKC激活打开了线粒体KATP通道。我们再灌注大鼠松质脑缺血60分钟，并使用有功功率的恢复作为心肌梗死（MI）后心功能的指标。七氟醚使中位数恢复率提高至67％，而对照组仅为28％。但是，当将KATP通道抑制剂（5-HD）与七氟醚组合使用时，主功率回收率仅为31％，而将活性氧阱与七氟醚组合使用时，主功率回收率仅为33％。该数据表明，KATP通道和ROS都参与了七氟醚的心肌保护机制。根据Marinovicetal的报告，心肌细胞膜的KATP通道是一种预处理效应器，而线粒体的KATP通道是一种传感器和效应器。它基于大鼠心肌细胞isofulamp修复组中线粒体和细胞膜KATP通道抑制剂的管理。七氟醚修复组的5-HD给药可降低心肌保护作用，但达到HMR-1098组未观察到的相同现象。但是，如果在实验过程中使用HMR-1098而不是进行预处理，则它没有保护作用。

　　Piriouetal。指出KATP通道也与MPTP相关联。这项研究表明缺血预处理和VA预处理延迟了MPTP通道的开放。延迟MPTP通道的启动可保护由mPTP通道的启动引起的线粒体基质的扩展。这会破坏线粒体膜，切割电子传输链，并释放出壳色素C和其他凋亡因子（Bax，Caspase-9，ATP等）。 5-HD的使用改善了对钙诱导的MPTP通道开放的抵抗力。这显示了MPTP和KATP通道之间的可能连接。 Akt/PI3K信号传导途径是临床上已确定具有心脏保护作用的另一种途径，即Akt/PI3K信号传导途径，它是凋亡的重要细胞内信号传导途径。拉斐尔等。研究了Akt/PI3K信号通路在VA心肌保护中的作用。通过TUNEL方法检测DNA片段表明，异氟烷预处理显着降低了凋亡细胞的比例。此外，在缺血和再灌注期间Akt和磷酸化Akt（活性Akt）的表达表明磷酸化Akt的表达显着高于缺血再灌注和异氟醚翻修组。 LY294002（PI3K抑制剂）和渥曼青霉素的使用可抑制Akt磷酸化。另外，渥曼青霉素和LY294002的使用取消了麻醉前治疗的心肌保护作用，表明磷酸化的Akt具有心肌保护作用。细胞外信号激酶（ERK）通路与VA预处理引起的心肌保护有关。 Toma等。研究表明，在大鼠心肌缺血和再灌注实验中，地氟醚预处理可能诱导ERK（ERK的活性形式）磷酸化。在地氟醚预处理组中，MEK/ERK1/2抑制剂PD98059与地氟醚联用可消除心肌保护作用。这表明MEK/ERK1/2作为VA心肌保护的调节剂优于损伤。对西方污渍的分析表明：心肌梗塞后10分钟，地氟醚的使用会增加早期ERK的磷酸化。 ERK1/2已被确定为PKC介导作用的下游效应物。磷酸ERK是PKC独立的。 Western印迹显示，向大鼠施用carhostin C（PKC抑制剂）不会影响ERK1/2的磷酸化。这些结果表明，单剂量的ERK1/2激活剂和地氟醚可用于心肌保护，但是增加剂量可能会降低这种心肌保护作用。 ..用心肌保护突出显示VA预处理。*后，文献表明ERK1/2激活依赖于PKC。此外，VA预处理显示Ca2 +流量与心肌保护功能和核因子B（NF-κBκκ）的参与有关。通过荧光法测定的钙离子浓度表明七氟醚预处理组可以改善冠状动脉血流量并减少钙离子负荷。另外，Western印迹法发现七氟醚预处理组能够减少对肌囊Ca2 +β循环蛋白的破坏。收缩期间Ca 2+减少的结果是由再灌注损伤引起的心肌保护，不可逆损伤是Ca 2+过量。缺血再灌注后Ca 2+的积累导致NF-κB的活化和炎性介质的释放。进一步的研究表明，钙调蛋白在心肌缺血再灌注模型，Koniaetal心肌缺血再灌注模型中具有保护作用。研究表明，七氟醚预处理组的NF-κB抑制剂，小白菊内酯（IF-κB抑制剂）可防止NF-κB的活化，缺血后可使用NF-κB抑制剂。得出的结论是，心肌保护优于七氟醚，七氟醚组占19％，小白菊内酯组占梗死面积的18％，七氟醚+联苯酚内酯组占梗死面积的10％。 ，对照组显示心肌梗塞面积的59％，参与需要进一步研究和麻醉的预处理功能

　　临床研究：预处理麻醉在实验室中具有心肌保护作用随机显示，这个问题的关键是这些心肌保护功能是否也可以用于临床实践心脏外科手术这是研究VA预处理的好模型，但是在心脏外科手术期间也可以通过使用其他麻醉药来提供保护，尚不清楚VA是否具有临床心脏保护作用临床试验评估表明：患者患有VA一些接受过预处理的患者，尤其是冠状动脉搭桥手术（CABG），支持VA的有益作用，例如减少CABG患者的心肌梗塞，心肌肌钙蛋白释放，住院时间和患者死亡。在研究中，Guarracinoetal和Mecoetal发现，与全身静脉麻醉相比，地氟兰组术后心肌损伤的生物标志物较少，而DeHertetal组则进行全身静脉麻醉。比较：氟醚或七氟醚预处理的患者心肌损伤的生化指标差异，但是，VA预处理的患者住院时间缩短，一年内死亡率降低。对于10,000多名心脏外科手术患者进行的一项回顾性研究中，接受VA预处理的心脏外科手术患者预后良好，但术前严重心肌缺血或心血管不稳定的患者。 ，使用VA比全身静脉麻醉更为有效，不良结果

　　Bignamietal提供了更多证据，表明接受VA预处理的患者对心脏手术有益。发现使用VA后接受心脏手术的患者术后效果更好，分析表明使用VA在患者预处理方面有一定好处。它表明。 Amletal发现，CABG患者的缺血预处理和异氟醚预处理均比一般的静脉麻醉冷心脏骤停具有更好的心肌保护。在这项研究中，VA预适应对CABG患者有益，尽管使用远距离缺血预适应和VA预适应对心肌有保护作用，但使用异丙酚却无济于事。国际共识会议提供专家支持：在心脏外科手术患者中使用VA预处理对其血液动力学具有稳定作用。作为减少心肌损伤和死亡率的一种手段。共识的结论是下一个扩展。进行心脏手术的患者应使用VA预处理。研究还利用人的心脏组织来探索VA预处理的好处，并确定类似的机械途径，包括引起这种情况的动物实验。几种重要的信号传导机制表明基于药物的拮抗离子通道参与了麻醉的预处理过程。江等。我们将使用不适合移植的人心室肌细胞研究人组织中线粒体KATP通道的活性。通过为细胞提供5-HD，我们可以看到人和动物的心肌线粒体KATP通道都参与了缺血性损伤的过程。在治疗组中，使用5-HD可以减弱KATP离子通道的活性。在另一组中，异氟烷增加了线粒体KATP通道的活性，在对照组中增加了峰值电流，并证明了临床VA治疗后KATP通道的功能。进一步的临床研究表明，ROS在麻醉前治疗过程中参与了心肌保护。因此，他们研究了外源过氧化氢在设备中的作用。首先，ATP阻断线粒体KATP通道。另外，通过施用过氧化氢激活KATP通道的体外实验（尽管保留了ATP）表明ROS影响人线粒体的KATP通道。在一项体外研究中，Mioetal是一名使用右心耳附件进行心脏手术的成年患者，研究了VA预处理的机械作用。他们认为，KATP通道参与了吸入麻醉药预处理的心脏保护功能，结果表明异氟烷可减少应激诱导的细胞死亡并维持线粒体功能。我是。异氟烷保持线粒体耗氧量，被丙酮酸刺激，并被二磷酸腺苷加速。线粒体耗氧量的存储已显示出异氟烷对心肌缺血的保护作用。此外，他指出，异氟烷的心肌保护作用归因于心肌细胞膜的KATP机制。 HMR-1098的使用可降低异氟烷的心脏保护功能，其细胞死亡率为21％（无HMR-1098）和41％的细胞死亡率（为HMR-1098），并且KATP通道参与心脏保护。有人建议

　　Hanouzetal。利用体外培养的右房小梁，研究了七氟醚和地氟烷预处理活性氧对心肌保护的作用。观察收缩恢复的研究包括对照，七氟醚预处理和地氟醚预处理。七氟醚组（53％至85％）和地氟醚组（53％至86％）的收缩恢复显着改善。使用MPG（ROS清除剂）防止收缩弹性：致命跑步？ +？在MPG组中，七氟醚能使心肌收缩力从53％变为48％。 +？在MPG组中，收缩率从53％变为56％（与对照组相同）。他们认为ROS参与了由VA预处理引起的心肌保护机制，因为MPG的使用剥夺了地氟醚和七氟醚组的心肌收缩恢复。通过体外实验研究，评估了人体组织中心肌保护的信号传导机制。但是，还需要进行其他体内研究来明确确定VA预处理作为一种治疗选择对心肌缺血患者的心肌具有保护作用。气体麻醉药可给心脏副作用带来传统的麻醉浓度，所有VA均具有临床上相关的心肌抑制作用。 VA的使用有助于保护视力，但对于明显的心力衰竭患者应考虑使用。此外，在临床上适当的VA浓度下，心肌抑制作用可能会导致血管扩张，并使缺血性心脏病患者的血流动力学不稳定。此外，一些研究表明，VA的使用可导致更长的QT间隔。这是因为延长QT间隔会增加心律不齐的风险。 QT间隔是ECG中心脏电活动周期的中心室去极化和复极化部分。如使用VA麻醉剂所报道的那样，延长QT间隔时间会增加患有Torsado点室性心动过速的患者的风险，这可能会导致室颤。然而，使用VA的患者被称为安全和QT延长综合征。此外，研究表明，使用VA可以延长QT间隔，但是与异丙酚麻醉相比，七氟醚治疗的10535例冠状动脉旁路移植术患者的室性心律不齐的发生率更低。 ..其他接受冠状动脉搭桥手术的患者在VA预处理后未报告室性心律失常增加。此外，动物研究表明，在VA治疗之前或之后可获得抗心律失常作用。但是，根据患者的病情，在手术前可能会出现心律不齐，例如严重的心肌缺血和血液动力学不稳定。使用VA预处理进行心脏保护时，应格外小心。