糖尿病,肥胖,基因突变 中国实验动物信息网 2020-09-19 426

　　随着年龄的增长，几乎每个人都会发胖，但有些人可能认为他们的基因有更多的脂肪。*近，美国杜克大学和中国香港科技大学的研究人员发现，锚蛋白B基因的两个不同突变会导致细胞以更快的速度吸收葡萄糖，从而产生体内脂肪，*终导致肥胖,糖尿病已被证明是一个相关原因。

　　近一百万的美国人患有一种更严重的突变，称为R1788W。另一个轻度突变称为L1622I，在7％的非洲裔美国人中共有，并且是镰刀红性贫血等常见特征。这些发现是在小鼠体内产生的，有助于识别有肥胖风险的人，这些人可以通过改善饮食和加强锻炼来扭转这种状况。相关研究结果于7月13日发表在国际著名学术期刊《临床研究杂志》上。

　　本文的资深作者，杜克大学医学院生物化学，细胞生物学和神经生物学教授Van Bennett指出： “这项研究是首次证明只有通过现代生活方式才能发现的易感基因。1980年代肯定存在肥胖病流行。当时，加糖苏打水和炸土豆很受欢迎。看起来它在1980年代似乎并没有突然改变基因，但是这种新饮食使我们拥有的易感基因更加恶化，这项研究的结果仅仅是个开始，例如我认为基因很多。”

　　Bennett还是霍华德·休斯医学研究所的研究员，在30多年前发现了Ankirin B（Ankirin B）。 ..他发现Anquilin B充当蛋白质锚，将重要的蛋白质连接到细胞的祖细胞膜上。自发现以来，Bennett和其他研究人员发现锚蛋白B缺乏症与各种人类疾病有关，如心律不齐，自闭症，肌肉营养不良和衰老，*近还与糖尿病有关。我找到。随着世界各地人们腰围的增加，糖尿病正迅速成为对公共健康的*大威胁之一。到2050年，随着当前趋势的持续发展，三分之一的美国人将患上糖尿病。患有1型糖尿病的人不能产生足够的胰岛素，胰岛素是一种有助于处理餐后血液中积累的葡萄糖的激素。与肥胖相关的糖尿病的2型糖尿病患者可能会产生对其作用有抵抗力的胰岛素。

　　几年前，贝内特（Bennett）的实验室发现了证据，表明锚蛋白B突变可能在胰岛素分泌和代谢中起作用。从那以后，几项研究发现了一种罕见的与2型糖尿病相关的Anquilin B变异体。一种突变称为R1788W，在高加索和西班牙裔菌株中更为常见。另一种称为L1622I的突变仅在已知罹患糖尿病的风险特别高的非裔美国人中发现。然而，尚不清楚这些遗传密码的改变如何导致糖尿病。为了解决这个问题，贝内特（Bennett）的研究生简·希利（Jane Healy）准备了具有这些相同人类遗传变异体的小鼠模型。她和她的同事发现，带有两个r1788w变体的小鼠比正常小鼠产生更少的胰岛素。尽管存在此缺陷，但血糖水平还是正常的。因此，研究人员进行了常用的耐糖性测试。它通常用于筛查2型糖尿病患者，以确定突变小鼠的血液水平如何清除。令人惊讶的是，突变小鼠比正常小鼠具有更高的葡萄糖代谢。

　　Healy：“*初，我们认为这些小鼠的主要问题是产生和分泌胰岛素的β细胞。相反，*重要的发现是靶细胞远远超出了预期。 “

　　如果要完全依靠自己，那么葡萄糖就不能进入细胞或组织，而要依赖另一种称为GLUT4转运蛋白的分子。” ..通常，GLU  T4挂在牢房外面，就像女主人在等客人到来一样。当胰岛素不足时，它会充当门铃，提醒GLUT4并允许GLUT4起作用并打开门以允许葡萄糖进入细胞。胰岛素耗尽后，GLUT4转运蛋白将关闭门并将方向反转回到细胞中心。

　　但是博士后Damaris Lorenzo发现突变小鼠并非如此。经过一些生化实验后，洛伦佐发现即使在没有胰岛素的情况下，小鼠肌肉和脂肪细胞表面仍存在大量的GLUT4、这意味着葡萄糖可以在不推动门铃的情况下进入血液。

　　年轻时，这种开放式策略是有利的，因为它可以保护动物免受低胰岛素水平的侵害。但是，随着小鼠的长大，特别是当他们改用高脂饮食时，它们会变得更胖，*终发展为胰岛素抵抗。

　　研究人员长期以来一直认为R1788W变体和轻度的L1622I可能会提供进化上的好处。老龄化狩猎类型不能非常有效地找到下一顿饭，应该消耗尽可能多的脂肪以避免饥饿。今天，世界上富含高脂肪和高热量的食物，而这些变种增加了患肥胖症和糖尿病等现代疾病的人的风险。本文的*作者洛伦佐说： “如果能及早发现这些突变的携带者，他们可以选择个性化的干预措施，这不仅包括管理胰岛素分泌不足，而且包括正常饮食和积极的生活方式。我认为我们可以避免会严重影响生活质量的代谢紊乱。”

　　接下来，研究人员研究了在小鼠中观察到的影响是否会影响人类。我想要他们将研究普通人群的基因型，以找到具有锚蛋白突变的家族，并进行家族史和葡萄糖代谢测试，以评估这些遗传突变对细胞水平的影响。