老年痴呆症 中国实验动物信息网 2020-09-18 470

　　清华大学的研究人员证实，古细菌早老素同源物PSH可以裂解淀粉样蛋白前体蛋白（APPs），例如人γ-分泌酶。

　　清华大学的史以功教授是本文的通讯作者。石一功的研究小组主要致力于利用结构生物学和生物化学研究肿瘤发生和凋亡的分子机制，包括肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节剂，以及与疾病相关的主要膜蛋白。着重研究细胞的结构和功能，研究细胞的结构和功能以及细胞内生物聚合物机制的功能。回国后，史以功在《自然》等主要国际期刊上发表了许多论文，同时以清华大学为中心搭建了人才招聘的桥梁。 β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的积累是引起阿尔茨海默氏病（老年性痴呆）的重要病原体之一。 Aβ源自APP，经过几次剪切后*终由APP产生。 APP首先被β-分泌酶在细胞外空间切割成片段，称为APPC99。然后APPC99被γ-分泌酶连续切割，*终产生Aβ42/Aβ40/Aβ38。 230-kDaγ-分泌酶不是单个亚基蛋白，而是由四个亚基组成，包括早老蛋白，Aph-1、Pen-2和尼卡斯特林（NCT）。重要作用之一是早老素活性催化亚基。目前，已经发现了200多种致病的早老素突变，并且调节γ-分泌酶活性可能是一种有吸引力的治疗策略。不幸的是，γ-分泌酶表达和生化操作中的一些技术挑战已经阻碍了γ-分泌酶调节剂的发现。

　　在本文中，研究人员报告说，古细菌早老蛋白同系物PSH可以像γ-分泌酶一样忠实地将底物APPC99加工成Aβ42、Aβ40和Aβ38。 PSH裂解产物Aβ42和Aβ40的摩尔比与γ-分泌酶的摩尔比大约相同。研究人员证实，某些早老素抑制剂可以特异性抑制PSH的蛋白水解活性。一些已知的γ-分泌酶调节剂也可以调节PSH并影响Aβ42/Aβ40的比例。此外，他们还分析了PSH和已知的γ-分泌酶抑制剂组合的晶体结构，分析表明该抑制剂可分离PSH的两个催化天冬氨酸残基。该结合模式描述了抑制剂如何抑制PSH蛋白酶活性。这表明人早老蛋白具有类似的机制。这些发现证实，PSH可以用作γ-分泌酶蛋白酶的优良替代物，用于筛选可以调节蛋白酶活性和对γ-分泌酶裂解的偏好的筛选剂。