z-bio 2025-10-29 2365

　　安徽医科大学孙倍成教授主要从事肝脏外科和肝移植基础和临床研究，近期，聚焦慢性炎症免疫微环境介导肝癌恶性进展的分子基础与临床转化研究在肝病学顶刊Journal of Hepatology发表多篇研究论文。

　　第一篇  全球首例：基因工程猪到人的肝脏异种移植

　　肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法。由窦科峰院士团队领衔，在 Nature 上发表研究，介绍了世界首例将基因编辑改造的猪肝脏移植到一名被诊断为脑死亡的人类受体的完整案例，验证了多基因编辑猪器官移植的安全性和有效性，为异种移植临床应用奠定基础。 ‌

　　近期，孙倍成教授联合云南农业大学魏红江教授，以共同通讯作者身份发表题为“Genetically engineered pig-to-human liver xenotransplantation”的研究论文。

　　研究团队通过 CRISPR-Cas9 技术构建 10 基因修饰猪模型，成功将 514 g 猪肝移植至 71 岁肝癌合并肝衰竭患者体内，实现三大突破，分别是全球首例活体功能性存活：移植物持续分泌胆汁（峰值 400 ml/d）并合成凝血因子排斥控制；基因编辑有效规避超急性排斥反应生存纪录以及患者总生存期达 171 天，显著超越既往记录。

　　研究首次实现活体基因编辑猪肝移植，成功规避超急性排斥反应并维持 31 天功能存活，但手术第31天，出现异种移植相关血栓性微血管病（xTMA）症状，且抗体治疗无效。因此手术移除猪肝脏，依赖患者左肝叶再生功能。经过阶段性抗体治疗后，xTMA症状得到缓解。遗憾的是，术后第135天患者突发上消化道出血。尽管经过多次医疗干预，出血事件持续发生，最终导致患者于术后第171天死亡，因此， xTMA 的难治性揭示需基因层面优化。

　　第二篇  脂肪性肝炎肝纤维化治疗有新突破

　　明确代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中驱动肝纤维化的代谢靶点，对开发有效预防疗法至关重要。然而，目前对MASH中失调的代谢通路及其分子机制仍知之甚少。线粒体蛋白酶LON肽酶1（LONP1）在维持线粒体蛋白质质量监控和执行高度调控的蛋白水解反应中发挥关键作用。

　　对此，孙倍成团队发现LONP1-DHODH代谢轴在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中通过调节乳清酸水平影响肝纤维化。研究显示，MASH患者和小鼠模型中LONP1表达显著降低，导致DHODH积累和乳清酸水平升高，加剧肝纤维化。过表达LONP1或使用DHODH抑制剂可减轻纤维化。机制上，LONP1以ATP依赖方式选择性降解DHODH，减少乳清酸并抑制肝星状细胞活化。这些发现为MASH肝纤维化的治疗提供了新靶点。

　　该研究题为Decreased LONP1 expression exacerbates MASH-induced liver fibrosis via elevated orotic acid levels。

　　第三篇   肝内胆管癌治疗有新发现

　　肝内胆管细胞癌(iCCA)是第二常见的原发性肝癌，占10%-15%，是一种几乎致命的恶性肿瘤。

　　此前研究发现，尽管表皮生长因子受体 （EGFR） 在肝内胆管癌 （iCCA） 中过度表达和异常激活，但该疾病仍然对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 难治。已经进行了多项涉及EGFR靶向药物的临床试验；然而尚无证明具有临床意义的疗效。

　　研究团队通过转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析发现，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者中血浆乳清酸水平与肝脏LONP1表达呈负相关，而与纤维化基因表达及纤维化评分呈正相关。

　　该研究明确了XOR在EGFR TKIs耐药中的作用，推进了对iCCA的分子理解，并确定了与EGFR TKIs联合治疗的有吸引力的靶点。

　　该研究题为Decreased LONP1 expression exacerbates MASH-induced liver fibrosis via elevated orotic acid levels。