肠道免疫 z-bio 2025-05-23 736

　　在人类肠道这个复杂的“微生态王国”中，居住着数万亿的共生细菌，它们与宿主形成了精妙的互作网络，不仅帮助我们分解食物、合成营养，还在免疫系统的发育与稳态维持中扮演关键角色。

　　然而，身体是怎么“管理”这些细菌，让它们既帮忙又不捣乱的呢？

　　2025 年 5 月 14 日，中科院上海营养与健康研究所钱友存团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳团队（杨涛、胡孝虎、曹飞为论文共同第一作者），在国际顶刊 Nature 上发表了题为 Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity 的研究论文，揭示了哺乳动物肠道的独特策略： 通过分泌载脂蛋白 APOL9a/b，宿主与拟杆菌目细菌建立了一种 “互惠共赢” 的免疫调节机制。

　　精准识别有益菌的“分子钥匙”

　　研究发现，小鼠肠上皮细胞会分泌一种名为APOL9a/b的蛋白质（人类体内对应蛋白为APOL2），其功能类似“分子导航器”，能精准锁定肠道中的拟杆菌目细菌（如拟杆菌属）。这种特异性识别的关键，在于细菌细胞膜上的一种独特脂质分子——神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。

　　APOL9a/b就像一把“钥匙”，能通过分子互作紧密结合Cer1P，从而附着在细菌表面。值得注意的是，这种结合并非“消灭”细菌，而是启动了一种温和的免疫调节程序。通过蛋白质组学与流式细胞术分析，研究者发现APOL9a/b仅靶向特定细菌类群，对肠道菌群的整体平衡无显著影响，体现了宿主调控的高度精准性。

　　细菌的“信号小泡泡”—外膜囊泡

　　当APOL9a/b与拟杆菌结合后，细菌会做出一个有趣的反应——释放大量外膜囊泡（OMVs）。这些纳米级的“小泡泡”就像细菌派出的“信使”，携带多种免疫调节分子，能够穿越肠道屏障，与宿主细胞进行对话。

　　实验表明，OMVs能激活肠上皮细胞附近的树突状细胞与T淋巴细胞，促使其分泌干扰素-γ（IFN-γ）。这种细胞因子进一步诱导肠上皮细胞表达主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II），后者充当免疫屏障的“警报器”，既能增强肠道对病原体的监测能力，又能维持对共生菌的免疫耐受。

　　值得一提的是，人类APOL2与小鼠APOL9a/b在功能上高度保守，提示这一机制可能在进化中具有普适性。

　　APOL9a/b缺失致肠道免疫失衡

　　如果失去APOL9a/b的调控，肠道会发生怎样的变化？

　　研究人员构建的APOL9a/b敲除小鼠模型显示，缺乏该蛋白的小鼠肠上皮细胞中MHC-II分子表达显著减少，肠道免疫屏障功能削弱。当面对沙门氏菌等肠道病原体时，这些小鼠表现出更高的死亡率、更严重的肠道炎症以及细菌向全身扩散的倾向。

　　进一步实验发现，通过口服补充拟杆菌来源的OMVs，可部分恢复敲除小鼠的免疫功能，证实了APOL9a/b-OMVs通路在宿主防御中的核心作用。这一现象也解释了为何肠道菌群失调会增加感染性疾病风险——特定有益菌与宿主互作的缺失，可能直接导致免疫监视网络的漏洞。

　　这项研究揭示了宿主与肠道细菌之间“智慧共生”的冰山一角：APOL9a/b如同桥梁，将宿主的免疫调控与细菌的代谢活动紧密连接，通过“识别-诱导-激活”的三步曲，实现了肠道免疫稳态的精准维持。

　　未来，深入理解这一机制不仅有助于开发靶向肠道菌群的免疫调节疗法，也为探索炎症性肠病、感染性腹泻等疾病的发病机制提供了全新方向。或许在不久的将来，我们能通过调控这类“共生协调蛋白”，重新编织肠道微生态与免疫系统的和谐网络。