靶向分子伴侣系统 z-bio 2024-12-25 37

　图 DDO-6079变构结合于CDC37并选择性抑制激酶蛋白成熟

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82173741、81930100、82304309、81925034）等资助下，中国药科大学王磊研究员、尤启冬教授团队与上海交通大学张健教授团队合作，在靶向分子伴侣系统药物设计方面取得进展。研究成果以“CDC37变构抑制剂可破坏伴侣复合物以阻断CDK4/6成熟（Allosteric CDC37 inhibitor disrupts chaperone complex to block CDK4/6 maturation）”为题，于2024年11月24日在线发表于《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）杂志。论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202413618。

　　分子伴侣系统负责调控众多底物蛋白的成熟折叠与翻译后修饰，对生命体正常生理功能的维持至关重要。热休克蛋白90（HSP90）分子伴侣系统的共伴侣蛋白细胞分裂周期37（CDC37）蛋白在HSP90分子伴侣系统中负责招募待折叠成熟的激酶，随后与HSP90蛋白互作，进而将招募的客户激酶递送给HSP90蛋白。CDC37同时结合HSP90和激酶，在肿瘤细胞中过表达，成为潜在的药物靶标。然而，CDC37、HSP90和激酶之间存在复杂的蛋白互作，使得小分子难以同时干预HSP90-CDC37和CDC37-激酶的蛋白互作，目前尚无特异性的CDC37小分子抑制剂报道。

　　该研究首先构建了体外亲和力与蛋白互作抑制的筛选体系，通过化合物库筛选，发现了具有CDC37结合活性的苗头分子。随后开展了基于结构的药物设计，对苗头分子进行结构改造，获得了结合活性更优的小分子DDO-6079。机制研究发现该分子与CDC37的全新变构位点结合，通过变构调控机制可同时实现HSP90-CDC37 和CDC37-CDK4/6伴侣复合物的协同抑制。DDO-6079可选择性地抑制多种致癌激酶的成熟，同时避免经典HSP90抑制剂的热休克毒副作用。此外，DDO-6079还能够降低CDK6的热稳定性，逆转结直肠癌细胞对palbociclib（CDK4/6抑制剂）的耐药，并在动物体内显示出较强的抗结直肠癌活性（图）。

　　该研究不仅报道了首个CDC37小分子变构抑制剂DDO-6079，还发现靶向CDC37可降低CDK6热稳定性的全新生物学功能，实现对现有CDK4/6药物耐药的逆转，为精准调控分子伴侣系统提供了研究策略与方法，也为靶向分子伴侣系统的药物设计提供了潜在靶标。