动物造模,药效评价 z-bio 2024-09-06 292

　　卡氏肺孢子虫是一种重要的机会性感染寄生虫，可引起免疫功能低下患者发生致死性肺炎。寄生于不同哺乳类动物的肺孢子虫的虫种不同，感染人体的虫种为Pj，感染鼠类的则为Pc，由不同种的肺孢子虫引起的疾病简称为PCP。由于尚未建立肺孢子虫可靠、稳定的体外培养系统，且PCP临床表现的非典型性，迄今为止，动物模型仍然是较为理想的研究工具。造膜动物除常用的大鼠、小鼠外，还有仓鼠、豚鼠、裸鼠、猪、犬、猴和兔。自20世纪50年代以来，国内外许多学者就已经开始了PCP动物模型研究，主要是利用免疫抑制剂诱导动物发病。以“免疫抑制剂加抗生素和低蛋白质食物”建立PCP动物模型是目前最常用的方法。在国内，20世纪80年代中期至90年代初，袁吉云、唐学恒、何显成等利用免疫抑制剂成功建立了大鼠卡氏肺孢子虫动物模型；周利平等应用气管内注入法成功建立了该病的动物模型。此后安春丽等对Wistar大鼠以乙醚麻醉后行皮下注射地塞米松，同时饮水中加土霉素的方法诱发大鼠PCP，用药6周就诱发PCP，8周后全部大鼠均诱发成功；郭鄂平等对KM小鼠以皮下注射醋酸可的松，饮水中加四环素的方法诱发 PCP，用药5周后可检出虫体，8周后多数动物能检出虫体；以后许多学者都分别进行过利用“免疫抑制剂加抗生素”或“免疫抑制剂加抗生素和低蛋白质食物”的方法诱发PCP，并且均获得成功，模型缺点主要是动物因重度感染或因动物发病后没有减少或停止用药而大量死亡，导致动物模型不能长久维持。佟小莺等通过给大鼠高蛋白质食物，降低了动物模型的死亡率；倪小毅等以“免疫抑制剂加大鼠气管内接种肺孢子虫包囊(冻存)加抗生素”的方法诱发PCP，可在第4周使多数大鼠感染，而未发现其他病原体的二重感染；陈殿学等以减半诱导剂量的方法建立PCP动物模型，感染率没有明显差异，但可使动物死亡率降低；张帆等对SD大鼠和ICR小鼠以腹股沟皮下注射地塞米松，同时饮水中加盐酸四环素的方法诱发PCP，并随着体重下降，给药量也随之下降，即按实际体重给药，这样避免了动物免疫力过度降低，获得了100％成活率，其感染率为76.7％。在国外.Weller率先用考的松注射大鼠，以注射青霉素防止细菌感染诱发了大鼠 PCP，他建立的PCP模型为后来的研究奠定了基础。Mcfadden等以抗CD4单克隆抗体诱导建立了小鼠PCP模型；Farrow、Walzer等许多学者也分别进行了PCP模型研究。

　　(1)复制方法  体重为200～250g的SD大鼠或体重为25～30g的ICR小鼠。按0.02mg/g体重的剂量经动物腹股沟皮下注射地塞米松注射液，每周2次，共注射11周。同时动物均自由饮用含盐酸四环素1mg/ml的冷开水。每次给药量均以实际体重给药。

　　(2)模型特点  模型鼠肺组织切片可出现典型的间质性肺炎，肺印片中可观察到PC包囊。虽因考虑了给药量随动物体重减少而减少，避免了动物免疫力过度降低，保证了动物存活，但也因此造成了受染动物的减少。

　　(3)比较医学  不同种系的动物对使用免疫抑制剂药物后引发的毒性反应具有明显差异；相同造模方法所诱导的感染程度与动物种系有关；给药量直接影响到动物的感染率和死亡率；造模方法不同，查到虫体的时间也可能不同。本模型可用于人体病例的病原学及病理学研究，也可用于免疫学、流行病学、诊断及疗效评价等方面的研究。