动物造模,药效评价,急性癫痫 z-bio 2024-09-04 69

　　【概述】急性癫痫模型常为单次处理即可诱发癫痫的一次急性发作模型。包括最大电休克癫痫模型和戊四唑癫痫模型。

　　(一)最大电休克癫痫模型

　　【造模机制】在动物两耳或眼球部位放置电极，以强电流通过电极对脑部进行短时间刺激，使动物产生双后肢强直性惊厥。

　　【造模方法】用电休克仪或药理生理实验多用仪，导线引出交流电，将输出线上连接鳄鱼夹，以生理盐水湿润后，分别夹于小鼠或大鼠双耳，或用稍凹圆盘状角膜电极接触双角膜(角膜用丁卡因麻醉)，随即通电，即可使小鼠或大鼠发生典型的前肢屈曲、后肢伸直的强直性惊厥。电刺激参数一般为小鼠50mA、大鼠150mA、60Hz、80～120V(大鼠用180V)，刺激时间为0.2～0.3秒。惊厥过程可分为潜伏期、强直期、阵挛期及惊厥后抑制期。观察指标：以动物是否出现后肢强直为观察指标，若某种药物能阻止其发生，说明该药具有抗MES作用。

　　【模型特点】MES模型是使用较多、研究较为透彻的模型之一。常用于模拟人类的强直阵挛癫痫大发作，并用于抗强直-阵挛癫痫大发作的药物筛选。经典的抗癫痫药物苯妥英钠就是通过MES模型发现的。

　　【模型评估和应用】MES癫痫模型制备方法简单，且有比较高的筛选抗癫痫化合物的效率。急性癫痫模型也是有其不足之处的：MES模型对作用于离子型通道的药物作用效果显著，可能忽略了其他有抗癫痫作用的药物(如氨基己酸、噻加宾等)； MES癫痫模型不适合抗部分癫痫发作的药物的筛选，如，MES模型提示N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的拮抗剂有效，但是该拮抗剂在点燃(kindling)模型及临床试验中都没有明确的抗癫痫作用。需要强调的是，急性癫痫模型不能模仿人类癫痫发生发展的整个过程，更不能模拟难治性癫痫、药物抵抗性癫痫的病理生理改变过程。

　　(二)戊四氮癫痫模型

　　【造模机制】PTZ是四唑衍生物，全身给药时，在小鼠、大鼠、猫及灵长类动物中具有恒定的惊厥作用。在小鼠引起阵挛性惊厥的静脉注射PTZ剂量为50mg/kg，强直一阵挛发作则为90mg/kg，皮下给药引起阵挛性惊厥剂量小鼠为85mg/kg，而大鼠为70mg/kg。

　　【造模方法】PTZ主要作用于脑干及前脑，使兴奋性突触的易化过程增强而引起惊厥发作。方法：18～25g小鼠，实验前自由饮食，实验时禁食，由尾静脉迅速注入0.5％PTZ生理盐水(38mg/kg)，可使97％的小鼠产生强直发作。观察指标：以后肢强直为观察指标，药物能阻止其出现则有效。

　　【模型特点】PTZ模型能够模拟人类的肌阵挛癫痫全身发作，临床上使用的乙琥胺就是通过此模型发现。

　　【模型评估和应用】PTZ癫痫模型制备方法简单，且有比较高的筛选抗癫痫化合物的效率，在过去的几十年里MES模型和PTZ模型是作为初次筛选癫痫药物的金标准。PTZ模型作为筛选非痉挛癫痫发作的癫痫动物经典模型，也有其缺点：未能发现拉莫三嗪的抗非痉挛癫痫发作的作用；而替加宾和氨基己酸在PTZ模型中表现为明显的抗非痉挛癫痫的效果，却在临床上表现为加重非痉挛癫痫发作的病情。