动物造模,药效评价 z-bio 2024-09-03 273

　　【造模机制】皇家外科学院大鼠是一种常染色体隐性遗传动物模型。RCS大鼠视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞表达一种基因，不能吞噬脱落的膜盘，从而导致了大鼠出生后光感受器细胞丢失。目前已经发现RCS大鼠的隐性基因突变存在于受体酪氨酸酶的Mertek基因，其主要表达于视网膜RPE，此基因删除突变，导致了框移和开放读码框架(ORH)开始之后的20号密码子处信号提前终止，使RPE细胞不能吞噬脱落膜盘，其突变也存在于人类视网膜色素变性疾病(retinitis pigmentosa,RP)中。

　　【模型特点】RCS大鼠视网膜的组织学观察显示，在感光细胞外节和视网膜色素上皮层之间有一个不正常的外界碎片堆积层。出生后2周表现正常，视网膜外核层细胞变性开始于出生后20～30天；8周时，后极部RPE细胞开始丢失；10周时，在 RPE丢失的地方，毛细血管内皮细胞变厚，内皮窗消失；这种变性凋亡过程持续进行到出生后3个月。RCS大鼠突变导致视杆细胞进行性的凋亡，之后才是视锥细胞。与退行光感受器相邻的一些视网膜色素上皮细胞比同龄正常的RPE细胞要高一些，基底面的皱褶明显增多，细胞质中的线粒体增加。8周时，后极部RPE细胞开始丢失；10周，在 RPE丢失的地方，毛细血管内皮细胞变厚，内皮窗消失。这种退行性改变的多中心发生在视网膜的不同地方。

　　【模型来源】美国Jackson实验室、京都大学可提供RCS大鼠模型。

　　【模型评估和应用】RCS大鼠是第1个用于 RP的病因及治疗方法研究的动物模型，是一种较成熟的视网膜退化的动物模型，与人类RP有许多相似之处。该模型被广泛用于研究视网膜退行性变和旨在减缓感光细胞丢失进程的实验性治疗研究中。