动物造模,药效评价,脂肪肝 z-bio 2024-09-02 193

　　(1)复制方法  给小鼠一次性灌服0.15％四氯化碳(CCk)10mg/kg体重，或腹腔注射D-半乳糖胺(D-Gal)800mg/kg体重；或给大鼠皮下注射40％CCl4溶液4～5ml/kg体重，3d后同途径再注射2ml/kg体重，或腹腔注射四环素类物质(四环素、氯四环素、脱甲金霉素)0.25mmol/kg体重，或连续2周喂食含0.25％乙硫氨酸的饮食，在灌服或注射化学物质的一定时间后，抽取全血并摘取肝脏进行生化和组织形态学检查。

　　(2)模型特点  小鼠一次性灌服CCl4或腹腔注射D- Gal后24～48h，血清ALT、AST升高，肝细胞浊肿、空泡，呈严重嗜酸和脂肪性变，其中ALT和AST的高水平分别持续至96h或72h。大鼠皮下注射CCl4，1周后肝细胞出现中-重度大泡性脂肪性变伴炎症及坏死；腹腔注射四环素类物质，数小时后肝细胞产生明显的小泡性脂肪变，24h达峰值；在饮食中加入乙硫氨酸，2周后肝组织呈中等至严重的脂肪性变并伴有纤维化。

　　(3)比较医学  临床上，药物或毒物的不当使用亦是脂肪肝的诱因之一。可引起脂肪肝的常见化学物质包括CCl4、氯仿、半乳糖胺、放线菌素、生长激素、肾上腺皮质激素、四环紊、部分降血脂药等。采用化学物质复制脂肪肝动物模型，应特别注意对动物种类、年龄和性别的选择。如小鼠对CCl4十分敏感，而大鼠则有一定的耐受性。以CCl4作为诱导剂复制相似的小鼠和大鼠模型，后者所需的剂量要高于前者的50～100倍，且成年或雄性大鼠比未成年或雌性大鼠对CCl4敏感性强。在模型机制上，CCl4通过自由基脂质过氧化反应途经导致模型动物肝细胞损伤和脂肪变，四环素类物质通过抑制线粒体氧化磷酸化作用干扰脂蛋白合成，从而使三酰甘油从肝脏排出发生障碍。在模型组织形态上，CCl4模型肝细胞可出现大泡性脂肪性变，四环素和乙硫氨酸则出现小泡性脂肪性变。采用化学物质诱发实验性脂肪肝模型，方法简便快速是其最大的优点，但动物死亡率较高，且在主要诱因和发病机制上与人类非酒精性脂肪肝有较大差异，所以在应用时应引起注意。