动物造模,药效评价,基因敲除癫癎 z-bio 2024-08-21 75

　　(1)复制方法  主要采用基因敲除和转基因技术进行模型的复制。

　　(2)模型特点

　　1)Tottere小鼠(tg/tg系)模型：tg/tg为研究最多的遗传性癫癎间模型之一，除共济失调外，主要表现为失神样发作及双侧同步性6-7Hz棘波与多棘慢波。发作出现于4周龄左右，其易感性被认为与脑内去甲肾上腺素能的过度支配有关。新近发现，该型小鼠存在编码α1亚单位钙通道的基因突变，并认为与其发作易感性有关。本模型可用于基因突变致癫癎机制的研究。

　　2)基因敲除和转基因小鼠模型：第一个纯合子小鼠模型是进行肌阵挛癫癎(PME)综合征模型，即Cystatin B基因敲除小鼠模型。Cystatin B基因编码一种Cystatin蛋白激酶的抑制剂-Cystatin B，基因敲除则Cystatin B不能表达，而 U-L型PME患者均有此基因的突变及功能缺失。Cystatin敲除小鼠与U-L型PME患者的神经表型有特殊的重叠。中枢神经系统的离子通道病与人类癫癎有关，如Sharker型延迟整流钾通道基因敲除小鼠模型，出现严重的强直-阵挛发作，易导致早期死亡。转基因Q54小鼠模型，Q54小鼠的癫癎发作始于2月龄时，伴有行为受限及呆板重复动作，连续脑电图监测发现海马有局限性癫癎活动，甚至扩展至皮层也有癫癎活动，病理检查发现海马CA1～3区及门区有大量的细胞脱失及胶质增生。转基因(Q54小鼠提供了一个遗传学模型，在此模型上发现SCN2A为一人类癫癎候选基因。

　　(3)比较医学  癫癎是神经系统的一类重要疾病，需要开发有效的抗癫癎药物。在设计和开发抗癫癎新药时，必须利用动物癫癎模型。实验性癫癎动物模型与人类癫癎发作存在有相似性，其机制也接近人类发作时的病理生理状态。因此，选择合适的动物模型是很关键的。这些模型可作为初步筛选工具，鉴定更多的靶向性治疗药物。