动物造模,驱动癌细胞衰老 中国实验动物信息网 2021-06-07 532

　　人类适应性免疫系统在癌症的控制中发挥着重要作用，现已得到广泛认可，人们正致力于开发有效的靶向癌症免疫疗法。许多这些治疗方法是阻止癌细胞的生长，而不是通过细胞毒性消除它们。

　　德国图宾根大学Martin?Cken领导的研究小组的一项新研究发现了抑制癌细胞生长的特定TH1细胞，并阐明了这些细胞的分子机制。

　　R?Cken等用重组小鼠模型进行了实验研究，小鼠模型的肿瘤抗原标签在大鼠胰岛素启动子控制下表达，部分或部分影响抑癌基因p53和Rb，完全沉默导致侵袭性β细胞癌。

　　研究人员发现，只有分泌TNF和IFN-g的CD4+TH1细胞才能抑制这些肿瘤的生长，从而使小鼠的寿命延长一倍。研究人员证实，用 TH1 细胞治疗的小鼠体内的肿瘤细胞不能在体外生长，但假治疗小鼠体内的肿瘤细胞可以继续生长。

　　接下来，研究人员将假处理组小鼠的β-癌细胞与TNF和IFN-g或对照培养基共培养，细胞因子处理的细胞处于细胞周期的G1/G0期。发现它停滞不前。三天。相反，未用这些细胞因子处理的 25  以上细胞进入 S 期并显示出高生长率。众所周知，肿瘤细胞停滞在 G1/G0 期是细胞衰老的特征。

　　所以研究人员进一步研究了细胞因子IFN-g和TNF是否会导致肿瘤长期衰老和生长停滞，他们将用细胞因子处理过的细胞冲洗5天，然后再放入培养基中2周。研究人员发现，虽然这些细胞在两周内保持完全老化，但在此期间未经细胞因子处理的细胞增殖迅速。研究人员还观察到已知与细胞因子处理细胞中的细胞衰老相关的基因表达模式和表观遗传变化的变化。

　　研究人员在用IFN-g和TNF处理3天后观察到pHP1c等早衰标志基因的表达。细胞因子孵育4天后，老化相关的β-半乳糖苷酶（SA-b-）gal）等晚期的表达观察到老化基因和稳定的生长停滞。单独用 IFN-g 或 TNF 治疗可引起与基因表达相关的变化，但不足以诱导长期生长停滞。

　　此外，研究人员发现转录因子STAT1和TNF受体TNFR1（也称为CD120）激活JUNB中下游靶蛋白p16INK4a，这表明细胞因子诱导衰老。此外，研究人员发现IFN-g和TNF诱导 p16INK4a 的表达并促进肿瘤抑制蛋白bSer795 的转录。这一系列变化通过稳定 p16INK4a-Rb 信号诱导 β-癌细胞衰老。研究人员已经证实，当给予 IFN-g 和 TNF 时，缺乏 STAT1 或 TNFR1 的 β-癌细胞不会进入衰老阶段。

　　研究人员还在其他几种小鼠和人类细胞系以及人类黑色素瘤自发消退的细胞中观察到这种细胞因子诱导的衰老，结果在肿瘤免疫学中发挥作用。表明它可能是。为了测试

　　TH1细胞因子是否可以在体内诱导肿瘤衰老，R?Cken及其同事将不同的β癌细胞系移植到免疫缺陷小鼠体内。发现β-癌细胞在用Tag-TH1细胞治疗的小鼠中移植后不能增殖，但类似的不表达TNFR1的细胞在小鼠体内增殖活跃。

　　这些结果表明TH1细胞分泌的IFN-g和TNF通过p16INK4a-Rb信号通路驱动肿瘤细胞的衰老机制。