疾病动物模型,基因修饰胰腺癌动物模型 中国实验动物信息网 2021-03-10 938

　　[模型机制]在胰腺癌的早期诊断和治疗中，发现胰腺癌的癌前状态即胰管上皮肿瘤的分子遗传异常与胰腺癌直接相关。胰管上皮瘤被认为是胰腺癌的癌前状态，其起源于胰管的柱状上皮。*近的研究表明，胰腺导管上皮内肿瘤源自囊泡性心脏细胞。在各种致瘤因素的作用下，囊泡心脏细胞转化为肾小管心脏细胞-肾小管细胞，形成肾小管复合物，并逐渐演变成胰管上皮内瘤样病变（胰腺管上皮内瘤样病变）。 ，PanIN）。水泡心脏细胞与胰管上皮内肿瘤异质性密切相关。此外，研究指出是否可以实现囊泡心脏细胞。肾小管细胞的转化与K-ras基因突变亚型有关。也就是说，K-rasG12D可以引起这种转化，但K-rasG12D突变小鼠却不能。

　　[如何建立模型]

　　1、 K-Ras基因敲除小鼠模型使用LoxP/Cre特异性重组技术通过胰腺特异性启动子Pdx-1激活K-rasG12D，所有小鼠在每个阶段均特异性产生PanIN。这是K-ras C12D鼠标的PanIN模型。除了在该模型中检测到K-ras基因突变外，P16、P53、Smad4中没有突变或缺失。该PanIN体外培养的细胞增殖速率与原发性胰腺癌相似，通过光学显微镜观察，可在软琼脂上形成菌落，随着培养时间的延长菌落增加，并且PanIN细胞生长，现已达到在某种程度上具有恶性转化的肿瘤细胞的生物学特性。

　　2、将靶向K-Ras基因突变的P53基因突变基因K-rasC12D小鼠和小鼠胰腺癌模型与失活的突变P53R172H小鼠交配后，所有小鼠均为短暂浸润性胰腺导管癌（胰腺导管腺瘤，胰腺导管腺瘤，PDA）和可见肝，肺和腹膜内转移可特异性发展多种癌症，这是K-rasG12D/P53R172H小鼠PDA模型。

　　3、靶向K-Ras基因突变的P16基因突变和小鼠胰腺癌模型与所有P16缺陷小鼠交配的K-rasG12D小鼠（所有专门生产PDA的小鼠）在十二周内死亡，十二指肠通常扩散到小鼠和肾脏等器官。这是K-ras G12D/P16缺陷小鼠的PDA模型。

　　4、 K-Ras基因突变和DPC4基因靶向突变小鼠胰腺癌模型使K-ras G12D小鼠与Smad4缺陷小鼠交配，这两种协同作用并不直接导致侵袭性胰腺癌的发展，而是粘膜囊肿的发展。仅当导致性病变和病变的P53/P16基因发生突变时，才发展为胰腺癌。  [模型特征] PanIN的组织形态学分类目前主要是通过时间控制的转基因或基因靶向技术获得的，在临床实践中不可能获得这样的形态学基础，这是困难的。转基因胰腺癌的动物模型与人类胰腺癌基本相似。转移模式与人类肿瘤*相似。因为您可以研究肿瘤发生的早期阶段，所以可以早期诊断胰腺癌的原因和进行干预。经过研究。性治疗的效果。

　　[模型评价和应用] PanlN-1A，PanIN-1B，PanIN-2、PanIN-3可以根据PanIN的病理形态学程度进行分类。具体的分类标准如下。粘膜细胞增生，尚未形成乳头且不典型的病灶为PanIN-1A，乳头导管上皮增生和/或腺瘤样增生，轻度非典型增生病灶为PanIN-1A。 -1B；核极性消失并且发生多核化。 2级导管上皮瘤样增生是中度异型，是PanIN-2、通常会消除细胞的极性，并出现核异型。然而，基底膜仍完整，导管上皮瘤样增生为3级。