动物模型,自发性SLE 中国实验动物信息网 2020-08-03 1888

　　[建模机制]ZB/BINJ小鼠患有溶血性贫血，免疫球蛋白含量增加，自身免疫异常，例如抗核抗体，抗DNA抗体和抗胸腺抗体。免疫性复杂性肾小球肾炎；ZW/LacJ小鼠通常是正常的，但衰老的小鼠会产生抗DNA抗体和肾炎。当雌性NZB/BINJ与雄性NZW/LacJ杂交时，产生的F1代有明显的自身免疫病，类似于人SLE。

　　[建模方法]ZBWF1/J鼠标是F1代，是雌性NZB/BINJ和雄性NZW/LacJ之间的杂交体。  [模型特征]ZBWF1/J小鼠的自身免疫性疾病类似于人系统性红斑狼疮，其特征在于高滴度的抗核抗体，溶血性贫血，蛋白尿和进行性免疫复合物肾病。肾小球肾炎越来越多。女性症状的发生率和严重程度更为明显。 26％的F1代小鼠具有典型的狼疮细胞，其形态与人类基本相同。狼疮细胞在出生后5个月内首次出现，多数在出生后6-9个月内出现。女性（48％）的狼疮细胞比男性（2％）多。此外，有44％的小鼠具有典型的圆形苏木素体，可以从2个月大开始观察到。在8个月以上的衰老小鼠中发现溶血性贫血。 39％的男性和57％的女性具有低于40％和21％的低血细胞比容水平，这与严重的肾脏疾病有关。 80％的杂种小鼠患有蛋白尿，其中40％患有四个或更多蛋白尿，其中大多数为雌性。大多数男人患有中度蛋白尿，显微镜检查尿液的清澈细密。狼疮性肾病表现为肾小球基底膜增厚，苏木体，局灶性坏死和PAS反应阳性。荧光免疫测定显示在肾小球基底膜中有许多小鼠丙种球蛋白沉积物。电镜观察发现典型的人狼疮性肾病，上皮足细胞融合，毛细血管基底膜两侧的纤维状内皮沉积物以及内皮细胞明显肿胀。狼疮肾病的百分之五十是严重的，其中大多数是女性。狼疮性肾病小鼠血清白蛋白降低，α1球蛋白显着增加，晚期肾病小鼠血尿素氮和胆固醇升高。 F1代中有46％具有抗核抗体。

　　其他病变是： 24％的小鼠患有急性和慢性肝炎，类似于早期的人类狼疮样肝炎。单肝细胞坏死，多态性核和淋巴细胞浸润，腹水； 26％的小鼠从白髓边缘开始有独特的脾纤维化。在严重的情况下，纤维化会取代整个脾实质。

　　ZBWF1与人类SLE的不同之处在于，它在皮肤或关节中没有病理变化。剃光的皮肤暴露于热石英紫外线辐射下不会引起狼疮样病变。

　　[模型评估和应用]*自然的SLE模型是鼠标。其中，NZBWF1/J鼠标是非常经典的SLE模型。大多数学者认为NZBWF1/J小鼠*接近人类SLE，并且是研究SLE动物模型*经典的小鼠。自1960年代初以来，它已广泛用于研究自身免疫性疾病，不仅阐明了复杂的免疫生物学反应和机制，而且阐明了可用于自身免疫性疾病的SLE的病因，病因和多因素疾病。该模型仅使用F1代，包括免疫调节，免疫复合物肾炎和SLE药物的药效学研究来阐明其复杂的遗传基础。

　　ZBWF1/J小鼠具有高滴度的抗dsDNA抗体，并且在发作时存在明显的性别差异。妇女发展较早，并在12个月内死于肾小球肾炎。雄性大鼠通常在15至20个月大时死于慢性进行性肾炎。此外，雌激素会使病情恶化，而雄激素会使病情恶化。 II。BXSB/MpJ小鼠 [建模机制] BXSB在病理学上类似于人系统性红斑狼疮，是从C57BL/6雌性小鼠和SB/Le雄性小鼠身上杂交而来的。带来变化的重组自交系。 ，强硬的SLE模型。 BXSB小鼠的遗传特征是，Y染色体上的Y连锁自身免疫加速位点（Y连锁的自身免疫加速，Yaa）是X染色体上假常染色体区域附近的4Mbp端粒片段，复制到Y染色体上。是要做的。结果。复制片段包含19个基因，包括Toll样受体7（Toll样受体7，Tlr7）和磷酸核糖焦磷酸合成酶2（磷酸核糖基焦磷酸合成酶2）。  [建模方法] BXSB是重组近交系，兄弟姐妹的雄性后代自发产生严重的SLE。

　　[模型特征]雄性小鼠比雌性小鼠更快，更严重。该疾病的进展以淋巴结和脾肿大为特征。淋巴结肿大，结构模糊，伴有各种淋巴细胞，浆细胞，组织细胞浸润，溶血性贫血，高免疫球蛋白血症，抗核抗体，免疫复合物肾小球肾炎。 2个月大的雄性小鼠的外周血中缺乏T和B细胞标记的单核细胞以及具有Ig的浆细胞增加，随着年龄的增长，这种情况变得更加严重。 IgG免疫复合物沉积在肾脏中，不存在脾边缘区域的B细胞，卵泡T细胞和生发中心大量产生，而外周血单核细胞则大量富集。 3个月大的小鼠的24小时尿蛋白含量随小鼠的年龄而增加，4个月大的血清可检测到抗核抗体滴度（ANA），ANA滴度为随着月亮的增加，它逐渐增加。 ，男性会在16-25周内产生抗红细胞抗体。

　　BXSB的女性已表明自身免疫性疾病被削弱，其晋升归因于Y染色体上Yaa突变的存在。

　　【模型的评估和应用】该模型可用于SLE治疗剂的病因，病因，自身免疫性疾病的免疫调节，基因定位和药效学研究。同一窝雌性小鼠可以用作性对照。阴性对照可以是BXSB.B6-Yaa +/MobJDcrJ。该菌株的Y染色体来源于C57BL/6、它取代了包含Yaa的突变Y染色体。 BXSB是在1970年代后期发现的，其遗传病因非常清楚。男性发病率较高，女性发病率相对较低，尽管这种情况很严重，因为X染色体假常染色体区域附近的端粒片段被复制到Y染色体上形成Yaa突变。 Yaa位点的几个基因与自身免疫有关。例如，Tlr7基因的拷贝主要引起自身免疫表型。因此，BXSB-Yaa小鼠提供了一个模型，用于研究不同Tlr7拷贝数对自身免疫疾病的影响。另外，Yaa位点也参与信号转导途径。用抗1型干扰素受体抗体治疗可减轻BXSB-Yaa小鼠的自身免疫性疾病，表明该疾病涉及1型干扰素信号传导。 IL21受体（BXSB）-Yaa/Il21-（-/-）缺乏，BXSB男性对该疾病具有高度抵抗力，因此它是研究IL21在该疾病发病机理中的作用的模型。该模型中的调节性CD8 +种群和潜在的NK细胞也可以积极地延缓疾病的发展，从而有助于研究此类调节性细胞在自身免疫性疾病研究中的作用。

　　BXSB男性与其他近交女性交配，研究遗传学与SLE之间的关系。例如，将BXSB雄性与C57BL/6回交，用Yaa突变Y染色体替代C57BL/6 Y染色体。这是BXSB鼠标SLE模型的阴性对照。在不引起自身免疫性疾病的情况下，BXSB雄性与NZB雌性交配，而雄性则加速了相似的自身免疫性疾病的发展，但后代并没有促进相互作用。当后代与sJL，C57BL/6和AKR系交配时，也可以看到Yaa的相同效果。 （三）MRL/MpJ-FasIpr/J小鼠[建模机制] MRL/MpJ小鼠是LG，AKR，C3H，C57BL/6的几种不同品系，经过长达12代的交配。由小时组成。到第十三代，淋巴样增生的阳性和阴性亚系被选择，它们的基因组中有89％相同。突变基因Faslpr位于19号染色体上。将突变基因Faslpr引入其他菌株以显示自身免疫疾病的不同临床表现，例如MRL/MpJ-Faslpr/J，B6.MRL-Faslpr/J，C3.MRL-Faslpr/J，NOD.MRL。创建显示为Faslpr/Dvs的菌株和其他菌株。在这里，我们将主要介绍MRI/MpJ-Faslpr/J菌株。  [建模方法]将突变基因Faslpr引入MRL/MpJ小鼠。

　　[模型特点]纯合子MRL/MpJ-Faslpr/J可自发引起全身性自身免疫性疾病，淋巴结病，异常T细胞增殖，关节炎，免疫复合物肾小球肾炎有可能。在MRL-1pr/lpr纯合小鼠中，循环免疫复合物在3个月大时显着增加。与Faslpr突变基因相关的疾病的严重程度与菌株有关，例如，与正常对照淋巴结的重量相比，在4-7个月大时，淋巴增生和严重的肾损伤增加了75倍。用放射性核素标记的dsDNA检测自身抗dsDNA抗体的结合率，在MRL/Mp-Faslpr/Faslpr菌株中为49％。雌性MRL/Mp-Faslpr小鼠的平均寿命为17周，雄性22周，C57BL/6J-Faslpr/Faslpr雌性品系42周和C3H/HeJ-Faslpr/Faslpr雌性品系52周。它比血统短。

　　[模型评估和应用]该菌株是SLE和Sjorgren综合征的良好模型。 MRL/MpJ小鼠用作MRL/MpJ-Faslpr/J对照。 MRL/MpJ菌株也显示自身免疫性疾病，但症状出现的时间比MRL/MpJ-Faslpr/J晚得多。将

　　Faslpr/Faslpr突变基因引入其他菌株揭示了各种自身免疫性疾病的临床表现，并揭示了在不同遗传背景下突变基因的表型。其中，MRL/MpJ-Faslpr/J是出色的SLE模型。这些模型充分证明SLE是多基因的，并受周围基因的影响，因此表现出各种临床表现。