阿尔茨海默症 中国实验动物信息网 2020-12-15 513

　　在乐教授的指导下，刘会博士等通过历时四年的时间，研究了慢性低氧对阿尔茨海默病（AD）发病的影响并着重从表观遗传学角度来研究其发生机制。慢性低氧作为一种重要的环境因素可以在生命的不同阶段影响AD的发病。乐教授团队先前研究证实慢性低氧可加重AD小鼠脑内老年斑的形成，而孕期慢性间歇性低氧可加剧子代AD小鼠学习记忆受损及脑内老年斑的聚集，子代野生型小鼠也表型出类似的病理表型（Neurobiology of Aging 2009， 30：1091-1098； 2013， 34：663-678.）。而且，低氧可以改变NEP启动子组蛋白修饰而下调NEP的表达，进而使Aβ的降解减少，提示低氧可通过表观遗传修饰来调节基因的表达。

　　基于上述发现，在本研究中，作者探讨了慢性低氧对APPSwe/PS1dE9转基因模型小鼠行为学和AD相关神经病理发展的影响，并进一步从DNA甲基化修饰角度研究了可能的作用机制。他们发现，慢性低氧的小鼠与未经历慢性低氧处理的小鼠相比，表现出空间学习记忆能力的下降， AD相关神经病理表型的加重，包括老年斑形成增多，Aβ生成增加，Tau蛋白磷酸化增强，突触小泡减少等；此外，表观遗传性分析表明，慢性低氧通过降低小鼠脑内DNA甲基转移酶3b（DNMT3b）的表达来降低基因组DNA甲基化的水平，并下调γ剪切酶组分相关基因（PS1， PEN2和NCT等）启动子区域的甲基化水平，从而进一步影响这些基因在蛋白水平的表达。而通过表观遗传学干预，上调DNMT3b可以逆转这些改变。这些研究结果表明，慢性低氧可能通过下调DNMT3b来加重AD的发生。

　　研究结果明确了慢性低氧是AD发生的危险因素，进一步从DNA甲基化修饰的角度阐明了其分子作用机制。该成果不仅支持了环境因素能够激发并加重AD的观点，还可以给AD的治疗提供新的思路，并为AD的早期预防提供理论依据。未来通过调节生物体表观遗传修饰，可能为AD的治疗提供新的突破。