小鼠模型,埃博拉 中国实验动物信息网 2020-11-05 496

　　埃博拉研究者们一直面临着一个大问题，传统的实验室小鼠会被这种病毒杀死，不出现出血热和其它的人类典型症状，小鼠疾病模型的缺乏严重阻碍了埃博拉的病理和免疫学研究，也影响了这种疾病的药物开发。

　　华盛顿大学的Angela Rasmussen和Michael Katze、NIH的Atsushi Okumura在47个小鼠种系中测试了埃博拉引发的宿主应答。研究显示，病毒感染对不同小鼠系造成的影响并不相同。这项刊登在《科学》杂志上的*新研究为揭示埃博拉易感性背后的遗传学差异奠定了基础。

　　这项研究“证实了不少人刚刚意识到的一个问题，”Texas A&M大学的遗传学家David Threadgill评论道。“人们之前只用单一的小鼠种系作研究，这会遗漏大量的生物学信息。”

　　Threadgill是首先提议构建Collaborative Cross(CC)小鼠的研究者之一。CC包括数百种基因型不同的小鼠系，它们来自于八个原始种系：五个实验室品种和三个源自野生小鼠的近交系。CC小鼠能体现不同小鼠亚种的遗传学变异，其单核苷酸多态性是传统实验室小鼠的四倍。

　　CC小鼠系已经在不少疾病研究中得到了应用，Katze等人还在这些小鼠中研究影响流感严重性的遗传学差异。

　　在这项研究中，研究人员用小鼠版埃博拉病毒感染了47个CC小鼠系。所有小鼠在感染初期都出现了体重减轻的现象，19%能抵抗病毒并在两周内恢复体重，11%的小鼠系对病毒有部分抗性。70%的小鼠系感染后的死亡率超过50%。不同小鼠系表现出的症状也有较大差异，有的小鼠只出现肝脏炎症，有的小鼠除此之外还表现出凝血缺陷等埃博拉感染的标志性症状。

　　这些小鼠很好的模拟了人类患者的不同病理过程。研究表明，埃博拉感染的严重程度与宿主的遗传背景有很大关系，不能单从病毒方面进行解释。

　　研究人员进一步分析了抗性极高和易感性极高的两个小鼠系。易感性高的小鼠感染后会出现凝血缺陷、内出血、脾脏增大和肝脏严重损伤。被埃博拉感染的小鼠在五、六天后就会死亡。高抗性小鼠在感染头五天会损失15%的体重，但它们不表现出其他症状，14天后这些小鼠就能复原。

　　研究显示，在高易感性和高抗性小鼠的肝脏和脾脏中，病毒的RNA水平是差不多的。但易感小鼠生成的感染性病毒是抗性小鼠的十倍。这说明小鼠抗性可能与抑制病毒的转录后程序有关。此外，这两种小鼠肝脏里的埃博拉分布，以及病毒对凝血的影响也存在较大的不同。

　　研究人员还比较了两种小鼠的基因表达模式。研究显示，内皮细胞酪氨酸激酶基因Tie1和Tek的转录水平有显著差异，而这两种酶与凝血功能有关。Tie1等位基因在八个CC原始种系中变化较大，很可能就是造成小鼠症状差异的原因。

　　Rasmussen、Katze等人才刚开始分析实验中的基因表达数据。“我们希望找到对感染结果有决定性影响的标志性基因，”Rasmussen说。“这类发现未来将帮助人们对埃博拉感染进行诊断和预后判断。”