小鼠AD新模型实验,沙罗汀治疗 中国实验动物信息网 2020-11-03 750

　　虽然一种癌症治疗药物贝沙罗汀（bexarotene）显示出对阿尔茨海默氏病小鼠有治疗功效，但其在小鼠AD新模型中得到了令人困惑的结果（药物贝沙罗汀bexarotene对于晚期阿尔茨海默氏症小鼠，能减少神经毒性蛋白--β-淀粉样蛋白的水平，但在AD疾病的早期阶段，却是增加β-淀粉样蛋白水平），新的小鼠AD模型比任何其他动物模型更加紧密地模仿了人类阿尔茨海默氏症疾病的遗传学和病理学机制。

　　伊利诺伊大学研究人员Mary Jo LaDu的这一发现是在7月16日，在哥本哈根举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议上提出的，Mary Jo LaDu在2012年开发出一种转基因小鼠，即现在被认为是*好的模拟人类疾病的动物模型。该实验小鼠携带赋予人类患AD风险高出15倍的基因，该基因使其成为该疾病的*重要的已知遗传危险因素。

　　阿尔茨海默氏病是痴呆*常见的形式，影响超过500万美国人。这种疾病是渐进的，并*终导致死亡。AD的特点之一就是大脑中β-淀粉样团块组成密集的斑块。但*近的研究表明，负责神经细胞死亡，导致认知能力下降的不是实心斑块，而是可溶性形式的小β-淀粉样，。

　　载脂蛋白E（ApoE）通过结合到β-淀粉样蛋白，分解β-淀粉样蛋白，以此来清除大脑淀粉样蛋白。LaDu说：载脂蛋白E中的APOE4是老年痴呆症的*大的遗传危险因素。以前的工作表明，相比APOE3，载脂蛋白E4基因产生的载脂蛋白不能很好地结合淀粉样蛋白，因此不会从脑中清除毒素（淀粉样蛋白）。

　　虽然有关贝沙罗汀对小鼠AD影响的研究结果有好有坏，但还没有一项研究是在携带人类APOE基因、渐进性AD样病理小鼠中进行。伊利诺伊大学Mary Jo LaDu开展了首个这样的研究。

　　LaDu以及他们的同事在AD早期，中期或晚期，给予携带载脂蛋白E4或APOE3小鼠贝沙罗汀，为期七天。然后，研究人员测定小鼠大脑可溶性β-淀粉样蛋白的水平。

　　在携带人载脂蛋白E4小鼠的AD疾病后期中，研究人员发现可溶性β-淀粉样蛋白减少40％，载脂蛋白结合β-淀粉样增加。但在携带载脂蛋白E4或APOE3小鼠的AD的早期阶段，可溶性β-淀粉样蛋白的量实际上增加。研究人员在载脂蛋白E4小鼠AD早期开始时给予贝沙罗汀为期一个月，他们分析药物是否可以防止病情恶化，结果发现药物没有发挥有利的影响。

　　研究认为在携带载脂蛋白E4基因小鼠的AD疾病的后期阶段给予贝沙罗汀，进行短期治疗可能是有益的。但还需要进一步研究确定治疗持续时间和治疗开始时间，更重要的是确认APOE3携带者是否也会受益于药物。

　　贝沙罗汀的肝脏毒性极强，除非小心地控制剂量和密切监视患者，否则对于预防疾病，即在阿尔茨海默氏病的症状出现之前，较长时间周期给予药物贝沙罗汀几乎是不可能的，这是因为药物已知的肝毒性。