巨噬细胞,胶质母细胞瘤 中国实验动物信息网 2020-10-08 414

　　德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在《癌细胞》中发表的一项新研究发现，由于普遍的遗传缺陷，胶质母细胞瘤将分子信息传递给错误类型的免疫细胞，从而导致巨噬细胞。被召唤来保护和培育脑部肿瘤而不是攻击它们。

　　高级作者Ronald DePinho，医学博士发现了一项针对胶质母细胞瘤小鼠模型的研究，该小鼠模型缺乏功能性肿瘤抑制因子PTEN，具有治疗*常见和致命性脑肿瘤的新潜力。表示提供了良好的目标。

　　约有三分之一的胶质母细胞瘤缺乏PTEN。胶质母细胞瘤患者的中位生存时间约为12到15个月，只有5％的患者可以生存5年。

　　DePinho说： “我们已经确定了在PTEN缺陷型神经胶质细胞瘤中激活的共生回路，这种回路在癌细胞和进入肿瘤微环境的巨噬细胞之间建立了相互支持的关系。肿瘤是生长因子。巨噬细胞吞咽并消化微生物，细胞碎片和肿瘤细胞。作为免疫反应的一部分，它会分泌影响其他细胞的细胞因子。它以M1的形式积极支持免疫反应并抑制肿瘤生长。 M2也进入修复模式以帮助从免疫力中恢复过来，还可以促进癌症的生长和发展。胶质母细胞瘤的活细胞中多达一半是巨噬细胞。研究人员指出，它们是肿瘤微环境的主要成分。癌症生物学博士后首席博士生Peiwen Chen，DePinho和他的同事已经开始寻找胶质母细胞瘤中与肿瘤微环境免疫变化相关的常见突变。他们不仅确定了巨噬细胞如何进入胶质母细胞瘤，还确定了巨噬细胞分泌的生长因子。这可以保护癌细胞免受程序性细胞死亡。并且它促进新血管的生长。 “我们首先发现只有PTEN缺乏，而没有其他常见的遗传变化，与巨噬细胞浸润成胶质母细胞瘤有关，” Chen说。它是。研究人员用PTEN基因敲除细胞系和胶质母细胞瘤小鼠模型进行了实验，并在PTEN下调后，一个名为YAP1的基因被激活，该基因可以增加LOX。当表达时，LOX是一种新型巨噬细胞的强大引诱剂，这种巨噬细胞已被转化。 LOX与巨噬细胞的β1整联蛋白-PYK2途径连接，并刺激向肿瘤微环境的迁移。巨噬细胞通过分泌生长因子SPP1直接帮助神经胶质瘤细胞，研究人员发现SPP1可以增加癌细胞的存活率和血管生成，从而保护肿瘤。抑制LOX可以缩小肿瘤并阻止巨噬细胞浸润团队已经开发了一种人类神经胶质瘤异种移植小鼠模型，该模型高度表达LOX，YAP1和巨噬细胞标记。在这些模型中，shRNA，小的LOX抑制剂BAPN或抗LOX抗体可用于破坏LOX，防止肿瘤生长并显着减少巨噬细胞浸润。在四种PTEN缺陷型胶质母细胞瘤小鼠模型中，研究人员发现LOX抑制可延长所有动物的存活期。 LOX的阻滞不影响神经胶质瘤细胞的生长，但会增加编程癌细胞的死亡并减少支持肿瘤的血管的形成。

　　作为发现对人类潜在影响的*个测试，研究小组对来自Cancer Genome Atlas的489个人类胶质母细胞瘤样本进行了巨噬细胞标记聚类。 巨噬细胞（201），中等巨噬细胞（153），低巨噬细胞（135）从3组病例中聚集，该模型结合了肿瘤相关巨噬细胞和胶质母细胞瘤小鼠以及一个患者的血源单对球体进行比较和分析，以确定与患者巨噬细胞浸润相关的八个基因。其中，SPP1是表达*高的基因。

　　高巨噬细胞组中PTEN的突变或缺失比低巨噬细胞组中更为频繁，YAP1和LOX表达高且存活率低。

　　LOX和SPP1是PTEN缺陷型神经母细胞瘤的新靶标

　　DePinho指出，该途径中*具针对性的成分是LOX和SPP1、目前正在开发这两个基因的药物。

　　DePinho说： “在小鼠中进行的研究结果令人信服，而有关人类胶质母细胞瘤的相关研究提供了一种在复发性胶质母细胞瘤患者的临床实践中测试该方法的方法。进一步的信心。“

　　他说，仅招募PTEN缺陷型肿瘤患者非常重要，因为他们的研究表明，LOX抑制在PTEN野生型肿瘤中无效。